[發明專利]一種鹽酸溴己新及其中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202011173131.1
• 申請日: 2020-10-28
• 公開（公告）號: CN112142604A
• 公開（公告）日: 2020-12-29
• 發明（設計）人: 孫立杰;白雪;李彪;印杰;劉少倩;呂金偉;張偉;溫紅偉
• 申請（專利權）人: 河北國龍制藥有限公司
• 主分類號: C07C209/74
• 分類號: C07C209/74;C07C209/86;C07C209/68;C07C209/84;C07C211/52;A61P11/10
• 代理公司: 石家莊國為知識產權事務所 13120
• 代理人: 郝曉紅

本發明涉及化學醫藥合成技術領域，具體涉及一種鹽酸溴己新及其中間體的制備方法。該制備方法以2?氨基?3,5?二溴苯甲醇為原料，與氯代試劑在特定溫度和時間下進行反應，再在特定溫度下減壓蒸餾一定時間，得到雜質I含量降低的鹽酸溴己新中間體2,4?二溴?6?氯甲基苯胺。用該中間體制備的鹽酸溴己新粗品中雜質I的含量顯著下降，只需經過一次脫色結晶即可使雜質I的含量達到2015年版《中國藥典》的要求。

技術領域

本發明屬于化學醫藥合成技術領域，具體涉及一種鹽酸溴己新及其中間體的制備方法。

背景技術

鹽酸溴己新是臨床常用祛痰藥，具有較強的溶解黏痰的作用，適用于急、慢性支氣管炎及其他呼吸道疾病，如肺氣腫、哮喘、支氣管擴張等痰液黏稠不易咳出的患者，臨床使用安全、有效且無明顯副作用。新的臨床研究還發現，鹽酸溴己新還具有治療眼干燥綜合征的臨床新用途。

鹽酸溴己新生產路線主要有：2-氨基-3,5二溴苯甲醇與N-甲基環己胺及催化劑冰乙酸在特制的反應設備中進行縮合反應后，用鹽酸成鹽；以2-氨基-3,5二溴苯甲酸甲酯為起始原料，經還原后得到2-氨基-3,5二溴苯甲醇，再與N-甲基環己胺縮合反應后直接成鹽；以2-氨基-3,5二溴苯甲醛為原料，將醛基還原后得到2-氨基-3,5二溴苯甲醇，再與固體光氣反應得到中間體化合物6,8-二溴-1H-苯并[d][1,3]惡嗪-2(4H)-酮，然后直接與N-甲基環己胺反應，用鹽酸乙醇溶液進行成鹽；2-氨基-3,5二溴苯甲醛和N-甲基環己胺在催化劑和還原劑存在條件下進行還原胺化反應一步合成溴己新游離堿，再與鹽酸成鹽；以2-氨基-3,5二溴苯甲醛為原料，將醛基還原后得到2-氨基-3,5二溴苯甲醇，再與氯代試劑反應生成2,4-二溴-6-氯甲基苯胺，再與N-甲基環己胺反應生成溴己新游離堿，與鹽酸成鹽。

2015年版《中國藥典》關于鹽酸溴己新有關物質的標準中規定了雜質I的上限，然而雜質I與鹽酸溴己新結構和性質相似，現有合成方法均很難控制和去除，即使經過2次以上精制結晶，也很難達到2015年版《中國藥典》標準要求，而且精制過程樣品損失嚴重。為了確保用藥安全，降低雜質水平，通過生產工藝控制雜質I的產生十分迫切。

發明內容

針對目前鹽酸溴己新的合成方法均很難控制和去除雜質I的問題，本發明提供一種鹽酸溴己新及其中間體的制備方法。

為達到上述發明目的，本發明實施例采用了如下技術方案：

一種鹽酸溴己新中間體的制備方法，具體包括以下操作：向氯代試劑中加入2-氨基-3,5-二溴苯甲醇，在5～10℃反應1.5～4h，在25～30℃、壓力≤-0.09Mpa的條件下減壓蒸餾15min～2h，固液分離，得到鹽酸溴己新中間體。

該制備方法得到的鹽酸溴己新中間體為2,4-二溴-6-氯甲基苯胺。為了控制雜質I的生成，本發明在合成2,4-二溴-6-氯甲基苯胺過程中對反應條件進行了研究，通過控制反應溫度、反應時間、后處理溫度、壓力、時間等關鍵參數，降低苯環上的溴原子被氯原子取代的比例，進而控制鹽酸溴己新中間體中雜質I的含量，從而使該中間體制備的鹽酸溴己新粗品中雜質I的含量顯著下降，只需經過一次脫色結晶即可使雜質I的含量降至0.05％以下，產品含量大于99.9％，達到2015年版《中國藥典》的要求，且質量穩定。

優選地，當所述2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的質量≤2kg時，所述2-氨基-3,5-二溴苯甲醇與所述氯代試劑的反應時間為1.5～2h；當所述2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的質量＞2kg且≤25kg時，所述2-氨基-3,5-二溴苯甲醇與所述氯代試劑的反應時間為2～3h；當所述2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的質量＞25kg時，所述2-氨基-3,5-二溴苯甲醇與所述氯代試劑的反應時間為3～4h。根據以上批量與反應時間的關系進行控制，能夠進一步控制鹽酸溴己新中間體中雜質I的含量。