[發明專利]羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯及其制造方法

有效

• 申請號: 202011173019.8
• 申請日: 2020-10-28
• 公開（公告）號: CN112778429B
• 公開（公告）日: 2023-10-27
• 發明（設計）人: 北口太志;松原純一;吉田光弘
• 申請（專利權）人: 信越化學工業株式會社
• 主分類號: C08B13/00
• 分類號: C08B13/00;B01J19/18;B01J19/00;A61K47/38
• 代理公司: 北京市隆安律師事務所 11323
• 代理人: 權鮮枝;趙喆

本發明提供一種用于制造羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)的方法，所述方法包括在配備有兩個或更多個圍繞它們自己的軸自轉并沿軌道公轉的攪拌槳葉的捏合機反應器中在脂肪族羧酸的存在下使羥丙基甲基纖維素與羧基苯甲?；瘎┓磻垣@得包含HPMCP的反應產物溶液的酯化步驟；通過使所述反應產物溶液與水混合來沉淀HPMCP以獲得沉淀的HPMCP的懸液的沉淀步驟；以及洗滌所述懸液中的HPMCP并回收洗滌后的HPMCP的洗滌回收步驟。此外，本發明還提供20℃時在丙酮中的10質量％的HPMCP溶液中測定的黃度為10.0或更小的HPMCP。

技術領域

本發明涉及羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯以及一種用于制造所述羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的方法。

背景技術

羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(別名：羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯；以下也稱為“HPMCP”)是腸溶基材之一，廣泛用于通過熱熔擠出或噴霧干燥獲得的固體分散體，其中HPMCP與不溶于水的藥物一起使用。它也被廣泛用于控制藥物釋放的包衣。

特別地，腸溶包衣制劑是重要制劑之一，廣泛用于施用不耐酸藥物，保護胃粘膜等。在腸溶包衣制劑的制備中，通常使用的方法包括以下步驟：將HPMCP溶解在有機溶劑中，并噴灑所得溶液以在含有藥物的制劑的表面上形成腸溶包衣。由于該包衣施用于制劑的最外層表面，因此考慮到有色制劑的制備和服用時對制劑的視覺感受，用于包衣的HPMCP的著色最好盡可能小。

以HPMCP為代表的酯化纖維素醚可以以已知方式制備。例如，酯化纖維素醚可通過下述方法制備：在該方法中，通過使用雙軸捏合機，在作為催化劑的堿金屬鹽的存在下，使水溶性纖維素醚與作為酯化劑的酸酐在作為溶劑的脂肪族羧酸中反應(JPH08-333401A)。

作為攪拌裝置，可以使用行星式捏合機(其中，自轉軸連接至軌道公轉軸，攪拌槳葉在槽中同時繞其軸自轉并沿軌道公轉)來制造顯影液，這是因為減小了攪拌槽中的無效區且可能縮短捏合時間(參見WO 2018/116658A中的圖1至3)。

發明內容

通過JPH08-333401A所描述的方法制備的HPMCP溶解在有機溶劑中時可用于改進黃度。

考慮到上述情況完成了本發明，本發明的目的是提供溶解在有機溶劑中時具有低黃度，同時保持粘度的HPMCP，和用于制備該HPMCP的方法。

為達到上述目的進行了廣泛的研究，結果本發明人發現，溶解在有機溶劑中時具有低黃度的HPMCP可通過在用于制備HPMCP的方法中的酯化步驟中，使用配備有兩個或更多個圍繞它們自己的軸自轉并沿軌道公轉的攪拌槳葉的捏合機反應器來制備，并完成了本發明。

在本發明的一個方面中，提供用于制備羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的方法，所述方法包括：

酯化步驟，該步驟在配備有兩個或更多個圍繞它們自己的軸自轉并沿軌道公轉的攪拌槳葉的捏合機反應器中在脂肪族羧酸的存在下使羥丙基甲基纖維素與羧基苯甲酰化劑反應，以獲得包含羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的反應產物溶液；

沉淀步驟，該步驟通過使所述反應產物溶液與水混合來沉淀羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯以獲得沉淀的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的懸液；和

洗滌回收步驟，該步驟洗滌所述懸液中的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯并回收洗滌后的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。

在本發明的另一個方面中，提供20℃時在丙酮中的10質量％的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯溶液中測定的黃度為10.0或更小的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。

根據本發明，可以制備出當溶解在有機溶劑中時具有低黃度，同時保持粘度的HPMCP，并且所制備的HPMCP可用作腸溶包衣基材等。

附圖說明

圖1是配備有三個攪拌槳葉的捏合機反應器的概念截面圖。