[發明專利]一種左旋硫酸沙丁胺醇顆粒劑及其用途

有效

• 申請號: 202011171587.4
• 申請日: 2020-10-29
• 公開（公告）號: CN112535668B
• 公開（公告）日: 2023-08-18
• 發明（設計）人: 張睿;譚律雅;徐玲
• 申請（專利權）人: 蘇州君寧新藥開發中心有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/137;A61K45/06;A61K47/26;A61P1/00;A61P11/00;A61P11/06;A61P17/06;A61P37/02
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本發明公開了一種優選的使用左旋沙丁胺醇硫酸鹽口服顆粒劑用于治療臨床疾病以減少不良反應，提高安全性的方法。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及使用左旋R-沙丁胺醇鹽和輔料或其組合制備口服顆粒劑用于臨床疾病的治療以減少不良反應率，提高安全性的方法應用。

背景技術

硫酸沙丁胺醇(消旋體)已有近四十年的臨床使用時間。據統計，該藥在治療支氣管哮喘方面是臨床上使用最為普遍的藥物。研究表明，硫酸沙丁胺醇是R-型和S-型的消旋體，R-型是有擴張效應的異構體，而S-型則沒有似類的生物活性。在臨床應用中，消旋硫酸沙丁胺醇表現有氣管過敏性反應，支氣管異常收縮以及支氣管炎癥等不良反應。這些不良反應可能與S-型異構體作用有關。實驗還表明，左旋沙丁胺醇的支氣管擴張效應與四倍量消旋體沙丁胺醇相當，這可能與S-沙丁胺醇對支氣管擴張作用的抑制有關。與其消旋體相比，左旋硫酸沙丁胺醇具有療效指數高，副作用輕微及耐受性好的優點，是選擇性較好的支氣管平滑肌β2受體激動劑，適用于各種原因引起的支氣管哮喘癥。

顆粒劑是指將活性藥物與一定的輔料混合制備成干燥的顆粒狀劑型。其優點為相對于其他口服制劑具有輔料用量少，溶解迅速，吸收快及藥物利用率高等優勢。現有硫酸沙丁胺醇口服劑型主要為片劑，左旋沙丁胺醇可以替代消旋沙丁胺醇。左旋硫酸沙丁胺醇劑型包括：片劑及顆粒劑等。通常認為不同的劑型只是改變了給藥方式和針對不同的人群，比如小兒及老人用藥，然而不同劑型也能影響藥物的吸收和療效。從而也有可能影響藥物的毒副作用。目前消旋沙丁胺醇口服制劑已在許多國家上市，包括片劑和糖漿劑，目前還沒有顆粒劑開發。左旋沙丁胺醇目前僅在在印度上市，其劑型為片劑和糖漿劑。左旋沙丁胺醇顆粒劑稍無研究報道。其顆粒劑是否和片劑，糖漿劑在制劑體外特性上有差異，沒有報道。其次顆粒劑是否顆粒劑在臨床上安全性和有效性是否和其他劑型有差異，也未曾報道。而哮喘是重大疾病，顆粒劑是否存在安全性有效性，對臨床有重大異議。左旋沙丁胺醇主要副作用為手顫、鼻塞、頭暈、心悸、惡心、面紅、心慌、困乏、口干，可能影響藥物的使用。開發不同劑型包括顆粒劑，對于提高左旋沙丁胺醇臨床上治療水平，具有重大意義。本研究發現左旋沙丁胺醇顆粒劑和等量片劑在臨床療效上具有同等效果，但在毒副作用上卻明顯優于片劑。業內技術人員認為不同顆粒劑糖漿劑影響藥物吸收，從而影響藥物的治療效果。而不良反應一般認為不會因為制劑的不同而有顯著的不同，然而不同的口服劑型是否會影響不良反應，在不良反應種類上集中在手顫、鼻塞、頭暈、心悸、惡心、面紅、心慌、困乏、口干。顆粒劑和固體制劑，糖漿劑通常吸收，在不良反應差異，從未見報道。因此確定適合左旋硫酸沙丁胺醇的劑型對于制備用于治療呼吸系統疾病的左旋沙丁胺醇口服制劑至關重要。

本發明公開了一種優選的使用左旋沙丁胺醇鹽口服顆粒劑用于治療臨床疾病的方法。首次公開了其臨床研究，此法臨床不良反應發生率約為片劑1/3，從而使其具有更好的臨床治療效果。這對于哮喘與COPD等呼吸系統疾病治療至關重要，且不是業內技術人員可推測。將左旋硫酸沙丁胺醇開發為顆粒劑，達到治療哮喘與COPD等呼吸系統疾病的效果是未被滿足的臨床需求。

發明內容

為了克服現有的技術中存在的缺點和不足之處，本發明的首要目的在于提出硫酸左旋沙丁胺醇顆粒劑用于治療哮喘與COPD等呼吸系統疾病的新方法。使用硫酸左旋沙丁胺醇制備顆粒劑，具有更低的不良反應發生率。

本研究顆粒劑處方如表1：

表1顆粒劑處方

以10000袋計，單位g乳糖和糖粉的不同比例，乳糖/糖粉比例為1：99，糖粉/乳糖比例為1：99。

上述顆粒劑處方還可以包括如表2：

表2顆粒劑其他處方

本研究顆粒劑處方篩選體外評價包括，如表3：

表3顆粒劑處方篩選體外評價