[發(fā)明專利]咪唑立賓以及包含咪唑立賓的組合物的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011170497.3
• 申請日: 2020-10-28
• 公開（公告）號: CN112220749B
• 公開（公告）日: 2022-11-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉祖國;林祥
• 申請（專利權(quán)）人: 廈門上佳源生物科技有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/7056;A61K47/02;A61K47/18;A61P27/02;A61P27/10
• 代理公司: 中國貿(mào)促會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 11038
• 代理人: 崔錫強(qiáng)

本發(fā)明涉及咪唑立賓以及包含咪唑立賓的組合物的用途，具體提供了咪唑立賓以及包含咪唑立賓的組合物用于治療和預(yù)防角膜新生血管化、角膜纖維化、翼狀胬肉、瞼板腺功能障礙和視疲勞的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于眼科疾病治療技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及咪唑立賓以及包含咪唑立賓的組合物的用途，更具體地，涉及咪唑立賓以及包含咪唑立賓的組合物用于治療和預(yù)防角膜新生血管化、角膜纖維化、翼狀胬肉、瞼板腺功能障礙和視疲勞的用途。

背景技術(shù)

正常角膜是一個(gè)無血管的透明組織，具有良好的透光性，是眼部重要的屈光介質(zhì)。由于感染、炎癥、變性、創(chuàng)傷、角膜緣干細(xì)胞破壞等原因常導(dǎo)致新生血管侵入角膜，影響角膜的功能。角膜新生血管(corneal neovascularization,CNV)是全球常見的致盲性眼病之一，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為新生血管的形成原因主要有缺氧、炎癥。缺氧使組織產(chǎn)生和釋放大量新生血管形成因子，從而刺激新生血管形成。炎癥在新生血管的形成中起著直接或間接作用，巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞可產(chǎn)生大量的新生血管形成因子，包括血管內(nèi)皮生長因子、堿性成纖維生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β、表皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶家族等。目前對于CNV的治療充滿了挑戰(zhàn)。現(xiàn)階段用于臨床的藥物主要包括抗炎藥物和抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)藥物。抗炎藥物(如類固醇激素、非甾體類抗炎藥)應(yīng)用較早，副作用較多，在非炎癥性CNV的治療中應(yīng)用受限。VEGF作為調(diào)控血管生成的關(guān)鍵因子，抗VEGF治療的有效性及安全性仍在臨床探索階段。

角膜基質(zhì)層是由基質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)共同構(gòu)成的一種高度有序排列的致密結(jié)締組織，其膠原的平行和交錯(cuò)排列以及纖維的均勻間距可減少光線散射、維持角膜透明。眼外傷和各種手術(shù)會(huì)對角膜基質(zhì)及其細(xì)胞造成直接損傷，引起角膜基質(zhì)發(fā)生重建，誘導(dǎo)角膜纖維化瘢痕的形成，破壞角膜透明性。研究發(fā)現(xiàn)，角膜基質(zhì)細(xì)胞在創(chuàng)傷愈合過程中，細(xì)胞表型發(fā)生變化。在角膜基質(zhì)創(chuàng)傷修復(fù)階段，角膜基質(zhì)細(xì)胞被激活，轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞，重新進(jìn)入細(xì)胞周期并獲得遷移活性，形成不透明的纖維組織填充和覆蓋傷口，形成角膜纖維化瘢痕。目前對于角膜纖維化瘢痕并無很好的治療手段，只能通過角膜移植解決。

瞼板腺功能障礙(Meibomian gland dysfunction，MGD)是指各種原因?qū)е碌牟€板腺異常和瞼緣炎的一組疾病，是由于瞼板腺脂質(zhì)的質(zhì)和量的異常，影響了它的正常生理功能，從而引起淚膜不穩(wěn)定和眼表面異常及病變，如瞼緣炎、角結(jié)膜炎等。治療方面以物理治療為主，目前尚無針對性的藥物治療手段。據(jù)報(bào)道，臨床上使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗生素治療效果顯著。但糖皮質(zhì)激素長期使用極易出現(xiàn)副作用，尤其是眼壓升高和白內(nèi)障。因此開發(fā)MGD的新型藥物也是目前的研究熱點(diǎn)。

翼狀胬肉是臨床常見的眼表疾病，表現(xiàn)為結(jié)膜下良性纖維結(jié)締組織增生和血管侵入角膜緣，導(dǎo)致視物遮擋，視物變形，甚至失明。翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前學(xué)術(shù)界一致認(rèn)為翼狀胬肉的發(fā)生與紫外線照射直接或間接產(chǎn)生氧自由基損傷有關(guān)。另一個(gè)觀點(diǎn)是翼狀胬肉是一種增殖性疾病，其發(fā)病是細(xì)胞凋亡與增殖失衡所致。另外研究還顯示翼狀胬肉組織中存在大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，提示翼狀胬肉的發(fā)生與免疫相關(guān)性炎癥有關(guān)。現(xiàn)階段翼狀胬肉的治療方式主要是手術(shù)治療為主，但仍有復(fù)發(fā)的概率。藥物治療存在選擇性較少，副作用大，療效不可靠等缺陷。

視疲勞是指在從事近距離注視的工作或?qū)W習(xí)時(shí)，由于過度使用眼睛而產(chǎn)生的眼部疲勞，主要以視物模糊、重影、不耐久視，酸脹流淚，頭痛眩暈等為臨床表現(xiàn)。視疲勞病因包括以下幾個(gè)方面：眼部相關(guān)疾病(結(jié)膜炎、瞼緣炎、角膜炎、白內(nèi)障等)、屈光不正、調(diào)節(jié)與輻輳功能障礙、眼外肌功能障礙，全身性疾病，精神神經(jīng)因素及環(huán)境因素等。治療上主張對因治療，包括矯正屈光不正、手術(shù)調(diào)整眼外肌、眼外肌訓(xùn)練等，但治療效果參差不齊，且臨床上無較好的緩解視疲勞藥物。

咪唑立賓(Mizoribine)化學(xué)名稱為5-羥基-1-beta-D-呋喃糖基-1H-咪唑-5-羧酰胺，咪唑立賓(MZR)對核酸代謝中的嘌呤合成具有抑制作用。目前，MZR在臨床上僅應(yīng)用于腎移植術(shù)后、腎病綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病。

發(fā)明內(nèi)容