[發明專利]醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯及其制造方法

在審

• 申請號: 202011170487.X
• 申請日: 2020-10-28
• 公開（公告）號: CN112778428A
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 北口太志;松原純一;吉田光弘
• 申請（專利權）人: 信越化學工業株式會社
• 主分類號: C08B13/00
• 分類號: C08B13/00;A61K47/38;B01J19/00;B01J19/18
• 代理公司: 北京市隆安律師事務所 11323
• 代理人: 權鮮枝;趙喆

本發明提供一種用于制造醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)的方法，所述方法包括在配備有兩個或更多個圍繞它們自己的軸自轉并沿軌道公轉的攪拌槳葉的捏合機反應器中在脂肪族羧酸的存在下使羥丙基甲基纖維素與乙?；瘎┖顽牾；瘎┓磻垣@得包含HPMCAS的反應產物溶液的酯化步驟；通過使所述反應產物溶液與水混合來沉淀HPMCA以獲得沉淀的HPMCA的懸液的沉淀步驟；以及洗滌所述懸液中的HPMCAS并回收洗滌后的HPMCAS的洗滌回收步驟。此外，本發明也提供在20℃時在質量比為44:44:10的二氯甲烷、甲醇和水的混合溶劑中的2質量％的HPMCAS溶液中測定的黃度為15.0或更小的HPMCAS。

技術領域

本發明涉及醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯以及一種用于制造所述醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯的方法。

背景技術

醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(別名：醋酸琥珀羥丙甲纖維素；以下也稱為“HPMCAS”)是腸溶基材之一，廣泛用于通過熱熔擠出或噴霧干燥獲得的固體分散體，其中HPMCAS與不溶于水的藥物一起使用。它也被廣泛用于控制藥物釋放的包衣。

特別地，腸溶包衣制劑是重要制劑之一，廣泛用于施用不耐酸藥物，保護胃粘膜等。在腸溶包衣制劑的制備中，通常使用的方法包括以下步驟：將HPMCAS溶解在有機溶劑中，并噴灑所得溶液以在含有藥物的制劑的表面上形成腸溶包衣。由于該包衣施加于制劑的最外層表面，因此考慮到有色制劑的制備和服用時對制劑的視覺感受，用于包衣的HPMCAS的著色最好盡可能小。另外，從高效噴霧以形成腸溶包衣制劑的角度考慮，HPMCAS在有機溶劑中的溶液優選具有較低的粘度。

以HPMCAS為代表的酯化纖維素醚可以以已知方式制備。例如，酯化纖維素醚可通過下述方法制備：在該方法中，通過使用雙軸捏合機，在作為催化劑的堿金屬鹽的存在下，使水溶性纖維素醚與作為酯化劑的酸酐在作為溶劑的脂肪族羧酸中反應(JPH08-333401A)。

作為攪拌裝置，可以使用行星式捏合機(其中，自轉軸連接至軌道公轉軸，攪拌槳葉在槽中同時繞其軸自轉并沿軌道公轉)來制備顯影液，這是因為減小了攪拌槽中的無效區且可能縮短捏合時間(參見WO 2018/116658A中的圖1至3)。

發明內容

通過JPH08-333401A所描述的方法制備的HPMCAS溶解在有機溶劑中時可用于改進黃度和粘度。

考慮到上述情況完成了本發明，本發明的目的是提供具有低黃度和低粘度的HPMCAS，和用于制備該HPMCAS的方法。

為達到上述目的進行了廣泛的研究，結果本發明人發現，溶解在有機溶劑中時具有低黃度和低粘度的HPMCAS可通過在用于制備HPMCAS的方法中的酯化步驟中，使用配備有兩個或更多個圍繞它們自己的軸自轉(rotate)并沿軌道公轉(resolve)的攪拌槳葉的捏合機反應器來制備，并完成了本發明。

在本發明的一個方面中，提供用于制備醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯的方法，所述方法包括：

酯化步驟，該步驟在配備有兩個或更多個圍繞它們自己的軸自轉并沿軌道公轉的攪拌槳葉的捏合機反應器中在脂肪族羧酸的存在下使羥丙基甲基纖維素與乙?；瘎┖顽牾；瘎┓磻?，以獲得包含醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯的反應產物溶液；

沉淀步驟，該步驟通過使所述反應產物溶液與水混合來沉淀醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯以獲得沉淀的醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯的懸液；和

洗滌回收步驟，該步驟洗滌所述懸液中的醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯并回收洗滌后的醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。

在本發明的另一個方面中，提供在20℃時在質量比為44:44:10的二氯甲烷、甲醇和水的混合溶劑中的2質量％的醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯溶液中測定的黃度為15.0或更小的醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。