[發(fā)明專利]診斷急性疾病的小分子代謝物生物標(biāo)志物及其篩選方法和應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011170219.8
• 申請(qǐng)日: 2020-10-28
• 公開（公告）號(hào): CN112748191A
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李琰;威爾米澤·洛薩·奧托·愛德華德
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳脈圖精準(zhǔn)技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): G01N30/02
• 分類號(hào): G01N30/02;G01N30/06;G01N30/34;G01N30/36;G01N30/72;G01N30/86;G16B40/20;G16H50/20
• 代理公司: 北京尚誠知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11322
• 代理人: 葉占洋;魯兵

1.用于診斷急性疾病的小分子代謝物生物標(biāo)志物的篩選方法，其特征在于，包括以下步驟：

1.1、對(duì)患病組和對(duì)照組每一樣本中一組小分子代謝物進(jìn)行測(cè)定，將測(cè)定數(shù)據(jù)歸集為對(duì)照代謝數(shù)據(jù)集(CK-S)和患病代謝數(shù)據(jù)集(LC-S)，并將該兩數(shù)據(jù)集按樣本以設(shè)定的比例分為第一訓(xùn)練數(shù)據(jù)集(TS)和第一測(cè)試數(shù)據(jù)集(VS)；

1.2、對(duì)步驟1.1中所述第一訓(xùn)練數(shù)據(jù)集(TS)中的對(duì)照代謝數(shù)據(jù)集(CK-S)和患病代謝數(shù)據(jù)集(LC-S)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，篩選出患病組和對(duì)照組之間存在顯著差異的代謝物，將第一訓(xùn)練數(shù)據(jù)集(TS)中這些顯著差異的代謝物的數(shù)據(jù)歸集為第二訓(xùn)練數(shù)據(jù)集(TS1)，并將所述第一測(cè)試數(shù)據(jù)集(VS)中對(duì)應(yīng)這些代謝物的數(shù)據(jù)歸集為第二測(cè)試數(shù)據(jù)集(VS1)；

1.3、將步驟1.2中所述第二訓(xùn)練數(shù)據(jù)集(TS1)輸入到隨機(jī)森林模型(M0)中；

1.4、訓(xùn)練步驟1.3的模型，調(diào)整超參數(shù)，使模型在第二訓(xùn)練數(shù)據(jù)集(TS1)上的AUC(AreaUnder Curve)最高，固定該超參數(shù)獲得一訓(xùn)練模型(M1)；

1.5、利用所述第二測(cè)試數(shù)據(jù)集(VS1)檢測(cè)所述訓(xùn)練模型(M1)，調(diào)整模型超參數(shù)和訓(xùn)練策略，重新訓(xùn)練，以使模型在第二訓(xùn)練數(shù)據(jù)集(TS1)和第二測(cè)試數(shù)據(jù)集(VS1)上均有很高的AUC，固定具有高AUC的模型參數(shù)獲得一篩選模型(M2)；

1.6、根據(jù)所述篩選模型(M2)，識(shí)別出N個(gè)變量重要性較高的代謝物作為診斷急性疾病的小分子代謝物生物標(biāo)志物；N為正整數(shù)。

2.用于診斷急性疾病的小分子代謝物生物標(biāo)志物的篩選方法，其特征在于，包括以下步驟：

1.1)、對(duì)患病組和對(duì)照組每一樣本中一組小分子代謝物進(jìn)行測(cè)定，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行包括降低特征數(shù)、填充缺失值，數(shù)據(jù)均一化在內(nèi)的預(yù)處理，將預(yù)處理后的數(shù)據(jù)歸集為對(duì)照代謝數(shù)據(jù)集(CK)和患病代謝數(shù)據(jù)集(GC)，并將該兩數(shù)據(jù)集按樣本以設(shè)定的比例(0.7：0.3)分別分為兩個(gè)訓(xùn)練數(shù)據(jù)集(TS_CKTS_GC)和兩個(gè)測(cè)試數(shù)據(jù)集(VS_CKVS_GC)；

1.2)、將兩個(gè)訓(xùn)練數(shù)據(jù)集(TS_CKTS_GC)合并成訓(xùn)練數(shù)據(jù)集(TS)，以及將兩個(gè)測(cè)試數(shù)據(jù)集(VS_CKVS_GC)合并將成測(cè)試數(shù)據(jù)集(VS)；

1.3)、將步驟1.2)中所述訓(xùn)練數(shù)據(jù)集(TS)輸入到隨機(jī)森林模型(M0)中；

1.4)、訓(xùn)練步驟1.3)的模型，調(diào)整超參數(shù)，使模型在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集(TS)上的AUC(AreaUnder Curve)最高，固定該超參數(shù)獲得一訓(xùn)練模型(M1)；

1.5)、利用所述測(cè)試數(shù)據(jù)集(VS)檢測(cè)所述訓(xùn)練模型(M1)，調(diào)整模型超參數(shù)和訓(xùn)練策略，重新訓(xùn)練，以使模型在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集(TS)和測(cè)試數(shù)據(jù)集(VS)上均有很高的AUC，固定具有高AUC的模型參數(shù)獲得一篩選模型(M2)；

1.6)、根據(jù)所述篩選模型(M2)，識(shí)別出N個(gè)變量重要性較高的代謝物作為診斷急性疾病的小分子代謝物生物標(biāo)志物；N為正整數(shù)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，步驟1.1或1.1)中所述樣本包括血液、血清、血漿、尿液、唾液、汗液、脊髓液、呼吸物和糞便等。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述篩選方法中還涉及以下分析方法：典型相關(guān)分析、普通最小二乘回歸分析、偏最小二乘分析、主成分回歸分析、嶺回歸分析或最小角度回歸分析，并結(jié)合交叉驗(yàn)證分析。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述隨機(jī)森林模型可以擴(kuò)展為其他非線性模型和監(jiān)督學(xué)習(xí)方法。

6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述超參數(shù)包括決策樹的個(gè)數(shù)(n_estimators)、CART樹做劃分時(shí)對(duì)特征的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(criterion)、最大特征數(shù)(max_features)、決策樹最大深度(max_depth)、內(nèi)部節(jié)點(diǎn)再劃分所需最小樣本數(shù)(min_samples_split)、葉子節(jié)點(diǎn)最少樣本數(shù)(min_samples_leaf)、葉子節(jié)點(diǎn)最小的樣本權(quán)重和(min_weight_fraction_leaf)、最大葉子節(jié)點(diǎn)數(shù)(max_leaf_nodes)、節(jié)點(diǎn)劃分最小不純度(min_impurity_split)中的任一個(gè)或其組合。