[發明專利]一種坎地沙坦酯口崩片及其制備方法

在審

• 申請號: 202011163433.0
• 申請日: 2020-10-27
• 公開（公告）號: CN112294769A
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發明（設計）人: 胡小艷;丁南南;殷學治;計瑩
• 申請（專利權）人: 浙江諾得藥業有限公司;浙江天宇藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/38;A61K47/12;A61K47/18;A61K47/04;A61K9/50;A61K31/4184;A61P9/12
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 曹翠珍

本發明公開了一種坎地沙坦酯口崩片及其制備方法，包括：一半治療有效量的坎地沙坦酯的微丸、剩余與微丸混合的坎地沙坦酯，以及其他藥學上可接受的輔料。該微丸是采用微晶纖維素與海藻酸鈉的等質量混合物作為基料，與坎地沙坦酯經過流化床造粒法制成丸芯后經過HPMC包衣處理。所述的藥學可接受的輔料包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑、潤滑劑和助流劑。本發明制備的坎地沙坦酯口崩片表面形態光滑，在口腔內能迅速崩解，無砂礫感，1min內完全崩解，30min在磷酸鹽緩沖液緩沖液溶液中的溶出度能達到90%以上。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種治療Ⅱ型糖尿病的藥物坎地沙坦酯的口崩片及其制備方法。

背景技術

坎地沙坦酯（Candesartan Cilexetil），化學名稱：(±)-1-[[(環己氧代)羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-1-[[2'-(1H-四氮唑基-5)-[1,1'-聯苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯。分子式：C33H34N6O6，結構式如下：

臨床上，坎地沙坦酯用于治療高血壓的血管緊張素Ⅱ受體拮抗。劑坎地沙坦酯在體內迅速被水解成活性代謝物坎地沙坦，坎地沙坦為選擇性血管緊張素Ⅱ受體(ATl)拮抗劑，通過與血管平滑肌ATl受體結合而拮抗血管緊張素Ⅱ的血管收縮作用，從而降低末梢血管阻力。另有認為：坎地沙坦可通過抑制腎上腺分泌醛固酮而發揮一定的降壓作用。坎地沙坦不抑制激肽酶Ⅱ，不影響緩激肽降解。因此，相比血管緊張素轉換酶抑制劑(ACE-Ⅰ) 降壓作用增加而副作用減少并且不會引起咳嗽，還有血管、腎臟和心臟保護作用，這類型藥物已成為高血壓藥市場中的競爭主角。市售劑型是片劑。

坎地沙坦酯為坎地沙坦的前體藥，在經胃腸道吸收期間即迅速、完全地水解為坎地沙坦，坎地沙坦的絕對生物利用度約為15%，血漿坎地沙坦濃度的達峰時間為3-4小時。坎地沙坦與血漿蛋白的結合率大于99%，表觀分布容積為0.13L/kg。大鼠試驗證明，坎地沙坦極少通過血腦屏障，但可透過胎盤屏障并分布至胎兒。在體內，坎地沙坦主要以原形經尿、糞排泄，極少部分在肝臟經O-去乙基化反應生成無活性代謝產物。坎地沙坦的排泄半衰期約為9小時。高血壓患者口服本品2-l6mg/天，連續用藥4周，坎地沙坦的血漿清除率為14.07L/h，終末消除半衰期為9-l3小時。有資料顯示，坎地沙坦的總清除率為0.37ml/min·kg，腎清除率為0.19ml;口服14C標記的坎地沙坦酯后，尿、糞中分別回收33%、67%的放射活性物。

公開號為CN110638764A的中國專利申請文件，公開了一種坎地沙坦酯速釋小丸，由內至外依次包括空白丸心和載藥層；所述空白丸芯由蔗糖和淀粉組成，其粒徑為0.2~0.3mm；所述載藥層由坎地沙坦酯、一水乳糖、預膠化淀粉、羥丙纖維素、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物組成，其中，坎地沙坦酯的粒徑分布D90小于10um；所述空白丸芯和載藥層的質量比為（5~10）：（8~12）。采用粉末層積制備工藝生產，可以用于填充膠囊。與已上市的坎地沙坦酯片相比，本發明制備的坎地沙坦酯速釋小丸，能夠避免壓片時局部溫度過高導致的坎地沙坦酯降解，質量穩定性高。

公開號為CN201210424430.7的中國申請文件，公開了一種坎地沙坦酯雙釋膠囊及其制備方法，每顆膠囊的內容物由速釋顆粒和緩釋顆粒按重量比為1.0∶0.5～2.0混合而成，速釋坎地沙坦酯固體分散體由坎地沙坦酯、水溶性載體組成；緩釋顆粒由速釋顆粒經過包衣緩釋阻滯劑制成。解決現有坎地沙坦酯制劑溶出速度慢，起效時間短和血藥濃度持續性差的技術問題。

口崩片解決了片劑起效慢、服用不便的問題，藥物置于口腔內無需咀嚼，遇到唾液迅速崩解后，經吞咽動作進入胃中，即可起效。方便了患者使用，尤其是老年人、兒童、吞咽困難及不能得到水的特殊條件下的患者。因此，制備出一種不需要水就在口腔內崩解迅速、口感良好的坎地沙坦酯口崩片成為亟待解決的問題。目前，尚無，坎地沙坦酯口崩片的相關報道。

發明內容