[發(fā)明專利]一種頭孢替唑酸及其鈉鹽的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011163150.6
• 申請(qǐng)日: 2020-10-27
• 公開（公告）號(hào): CN112174984A
• 公開（公告）日: 2021-01-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 何健;金聯(lián)明;金大俊;門萬輝;鄒菁
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖北凌晟藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D501/04
• 分類號(hào): C07D501/04;C07D501/12;C07D501/36
• 代理公司: 河北國維致遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 13137
• 代理人: 墨偉

1.一種頭孢替唑酸的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

S1：向反應(yīng)釜中依次加入碳酸二甲酯、三氟化硼碳酸二甲酯絡(luò)合物和甲酸，攪拌并降溫至0～5℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)且溫度10℃條件下加入2-巰基-1，3，4-噻二唑和7-ACA，升溫至18～22℃反應(yīng)25～35min，得含7-ACT的反應(yīng)液，經(jīng)結(jié)晶、離心、洗滌和干燥，得到中間體7-ACT；

S2：向反應(yīng)釜中加入丙酮和四氮唑乙酸，氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫至0℃，緩慢加入三乙胺調(diào)節(jié)pH至7.5～8.0，降溫至-12～-10℃，緩慢加入對(duì)苯二甲酰氯后，升溫至0℃反應(yīng)50～70min，得混合酸酐溶液，降溫至-18～-20℃；將7-ACT加入丙酮水混合溶劑中，降溫至-11～-14℃，加入三乙胺至7-ACT完全溶解，得7-ACT溶液，降溫至-18～-20℃后與所述混合酸酐溶液混合，于-11～-14℃條件下反應(yīng)30～45min后，轉(zhuǎn)入偏重亞硫酸氫鈉和乙二胺四乙酸二鈉的質(zhì)量濃度均為0.01％～0.1％的水溶液中，經(jīng)脫色、結(jié)晶、離心和干燥，得頭孢替唑酸。

2.如權(quán)利要求1所述的頭孢替唑酸的制備方法，其特征在于：步驟S1中，所述2-巰基-1，3，4-噻二唑與7-ACA的質(zhì)量比為0.45～0.5：1，所述三氟化硼碳酸二甲酯絡(luò)合物與7-ACA的質(zhì)量比為3.35～3.40：1；所述碳酸二甲酯與所述7-ACA的質(zhì)量比為3.0～3.5：1；所述甲酸與所述7-ACA的質(zhì)量比為0.4～0.6：1。

3.如權(quán)利要求1所述的頭孢替唑酸的制備方法，其特征在于：步驟S1中，結(jié)晶的具體方法為：將含7-ACT的反應(yīng)液加入到偏重亞硫酸氫鈉和乙二胺四乙酸二鈉的質(zhì)量濃度均為0.01％～0.1％的水溶液中，在0～5℃條件下，調(diào)節(jié)pH至0.5～1，攪拌養(yǎng)晶40～60min。

4.如權(quán)利要求1所述的頭孢替唑酸的制備方法，其特征在于：步驟S1中，離心后先用pH為0.5～1的鹽酸溶液洗滌，再用丙酮洗滌，丙酮洗滌液與離心后母液合并，回收處理。

5.如權(quán)利要求1所述的頭孢替唑酸的制備方法，其特征在于：步驟S2中，所述對(duì)苯二甲酰氯與所述四氮唑乙酸的質(zhì)量比為0.9～1.1:1；所述7-ACT與所述四氮唑乙酸的質(zhì)量比為1.5～1.7:1。

6.如權(quán)利要求1所述的頭孢替唑酸的制備方法，其特征在于：步驟S2中，脫色的具體方法為：用醋酸調(diào)節(jié)體系的pH至4.5～5.5，加入藥用吸附氧化鋁，10～15℃攪拌30～45min，脫色過濾，用水沖洗濾餅，收集濾液。

7.如權(quán)利要求6所述的頭孢替唑酸的制備方法，其特征在于：步驟S2中，結(jié)晶的具體方法為：將所得濾液降溫至0～5℃，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至1～1.5，攪拌養(yǎng)晶50～60min。

8.如權(quán)利要求1所述的頭孢替唑酸的制備方法，其特征在于：步驟S2中，離心后，先用去離子水洗滌，再用乙醇洗滌。

9.如權(quán)利要求1所述的頭孢替唑酸的制備方法，其特征在于：步驟S1中，干燥溫度為30～40℃，干燥真空度≥-0.090Mpa，干燥時(shí)間為5～6h；步驟S2中，干燥溫度為30～40℃，干燥真空度≥-0.090Mpa，干燥時(shí)間為4～5h。

10.一種頭孢替唑鈉的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟一、將頭孢替唑酸加入到水中，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至4.9～5.5，使頭孢替唑酸完全溶解，加入偏重亞硫酸氫鈉和乙二胺四乙酸二鈉，偏重亞硫酸氫鈉和乙二胺四乙酸二鈉的質(zhì)量濃度均為0.01％～0.1％，脫色過濾，得溶解液；

步驟二、將所得溶解液滴加到體積比為0.6～1:1的甲醇乙醇混合溶劑中，10～15℃養(yǎng)晶25～35min，補(bǔ)加初始混合溶劑體積50％～60％的乙醇，5～10℃養(yǎng)晶25～35min，補(bǔ)加初始混合溶劑體積40％～50％的乙醇，0～5℃養(yǎng)晶45～60min，過濾，濾餅用0～5℃的乙醇洗滌，干燥，得頭孢替唑鈉。