[發明專利]S-5-甲基四氫葉酸氨基酸酯鹽及其合成方法

在審

• 申請號: 202011159915.9
• 申請日: 2020-10-27
• 公開（公告）號: CN112125906A
• 公開（公告）日: 2020-12-25
• 發明（設計）人: 由君;井彬;武文菊;喻艷超;劉波
• 申請（專利權）人: 哈爾濱理工大學
• 主分類號: C07D475/04
• 分類號: C07D475/04;C07C227/18;C07C229/08;C07C229/36;C07D209/20;C07C229/26;C07C319/20;C07C323/58
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本發明主要涉及一種S?5?甲基四氫葉酸氨基酸酯鹽及其合成方法。本發明所述的S?5?甲基四氫葉酸氨基酸酯鹽具有以下結構：S?5?甲基四氫葉酸單氨基酸酯鹽。本發明所述的S?5?甲基四氫葉酸氨基酸酯鹽是按下面方法制備的：S?5?甲基四氫葉酸懸浮于一定濃度的乙醇水溶液中，加入等摩爾量相應的游離氨基酸酯乙醇溶液，一定溫度下攪拌反應6?8小時，S?5?甲基四氫葉酸逐漸溶解生成透明溶液。減壓濃縮反應液至原體積的1/4，低溫放置12小時，過濾除去母液，即得到微晶狀的S?5?甲基四氫葉酸單氨基酸酯鹽。HPLC檢測結果表明S?5?甲基四氫葉酸氨基酸酯鹽的純度均在97.5％以上。

技術領域

本發明涉及系列S-5-甲基四氫葉酸氨基酸酯鹽的結構及其制備方法，屬于精細化工技術領域。

背景技術

S-5-甲基四氫葉酸是一種新型的葉酸類藥物，因其常作為食品添加劑和營養保健品的主要成分，因而逐漸被人們所熟知。S-5-甲基四氫葉酸參與體內很多重要的生化反應，具有重要的藥理作用。此類藥物可以透過血腦屏障，能夠預防老年癡呆、細胞貧血等癥狀。S-5-甲基四氫葉酸與其他藥物相比具有療效顯著、功能齊全和副作用少的特點，逐漸成為醫學和制藥研究領域共同關注的焦點。

S-5-甲基四氫葉酸在水中溶解度很小，而且穩定性差，所以S-5-甲基四氫葉酸實際應用時一般是轉化成各種鹽，如S-5-甲基四氫葉酸鈉鹽、S-5-甲基四氫葉酸鈣鹽、S-5-甲基四氫葉酸氨基葡萄糖鹽以及氨基酸鹽等。

S-5-甲基四氫葉酸鈉鹽水溶液呈較強堿性，導致它的穩定性下降。另外，其較強堿性使其進入生物體內可能引起一些不良反應。所以，S-5-甲基四氫葉酸鈉鹽很少作為制劑產品直接進入市場，更多的是作為葉酸衍生物合成中的中間體。

S-5-甲基四氫葉酸鈣鹽也是研究較多的一種鹽，它分無定型和結晶型兩種。與S-5-甲基四氫葉酸相比，其水溶性和穩定性均有一定的提高。鈣鹽作為藥物或者食品添加劑在應用中存在潛在的高鈣攝入風險，有加重腎結石，誘發高血鈣癥和干擾鐵、鎂、鋅、磷等微量元素吸收的可能性。所以，S-5- 甲基四氫葉酸鈣一般也是作為5-甲基四氫葉酸衍生物合成的中間體。

S-5-甲基四氫葉酸氨基葡萄糖鹽是目前唯一進入保健藥物和食品添加劑的S-5-甲基四氫葉酸衍生物。它水溶性較好，儲存穩定性高，有良好的市場前景。它的成鹽配體是氨基葡萄糖，本身具有輔助軟骨修復的功能，但氨基葡萄糖的過量攝入仍然具有較大風險。研究表明，過量服用氨基葡萄糖可以引起胃腸道不良反應，產生惡心、腹脹、腹痛等癥狀。另外，動物實驗中發現，氨基葡萄糖可以增加胰島素拮抗的敏感性，增加患糖尿病的風險。

發明專利CN107304212A和CN103664945A報道了S-5-甲基四氫葉酸氨基酸鹽的制備方法。其中專利CN107304212A是將5-甲基四氫葉酸溶于堿溶液中，生成5-甲基四氫葉酸的堿金屬鹽，然后加入氨基酸或者氨基酸鹽，用鹽酸調節溶液酸度，再加乙醇或丙酮析出沉淀即為產品。專利CN103664945A 的方法與上述方法近似，只是使用5-甲基四氫葉酸鈣鹽為原料，后續操作基本相同。