[發(fā)明專利]一種4-氧代-3,4-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011156945.4
• 申請日: 2020-10-26
• 公開（公告）號: CN112250616B
• 公開（公告）日: 2022-03-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 潘國駿;李健
• 申請（專利權(quán)）人: 南京合巨藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D211/86
• 分類號: C07D211/86
• 代理公司: 南京業(yè)騰知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 32321
• 代理人: 楊艷平

本發(fā)明公開了一種4?氧代?3,4?二氫吡啶?1(2H)?羧酸叔丁酯的制備方法，包括：將3?溴?4?氧代哌啶?1?羧酸叔丁酯溶于溶劑中，加入堿，反應(yīng)后得到4?氧代?3,4?二氫吡啶?1(2H)?羧酸叔丁酯。本發(fā)明提供的4?氧代?3,4?二氫吡啶?1(2H)?羧酸叔丁酯的制備方法，所用的原料3?溴?4?氧代哌啶?1?羧酸叔丁酯、溴化鋰、碳酸鋰等來源廣泛，廉價易得，僅需一步反應(yīng)即可快速、高效地得到4?氧代?3,4?二氫吡啶?1(2H)?羧酸叔丁酯。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種4-氧代-3,4-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制備方法。

背景技術(shù)

4-氧代-3,4-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(I)是重要的中間體，可用于與硼試劑、鋅試劑、鋁試劑等進(jìn)行1,4-共軛加成反應(yīng)，是合成手性的哌啶酮的重要原料。I在含哌啶類生物堿、藥物分子的合成中應(yīng)用廣泛，具有著廣闊的市場前景。

4-氧代-3,4-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(I)報道的合成工藝有下述幾種：

Chem.Commun.2005,1711-1713報道了一種從4-甲氧基吡啶(II)制備I的方法，II經(jīng)三(異丙氧基)硼氫化鉀還原，與BOC-酸酐反應(yīng)，酸性條件下脫甲基，得到I，總收率41％，反應(yīng)式如下：

試劑和條件：a)K(i-PrO)₃BH,THF,i-PrOH；b)(Boc)₂O；c)10％HCl,41％for3steps.

該方法中所用的三(異丙氧基)硼氫化鉀活性較高，使用時需從硼酸三異丙酯和氫化鉀原位制備。氫化鉀活性較高，受熱或與潮氣、酸類接觸即放出熱量和氫氣，引發(fā)燃燒和爆炸，大量使用時危險性較大。因此，該方法不適于大規(guī)模制備I。

J.Am.Chem.Soc.2011,133,14566-14569報道了一種從N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(III)在鈀催化劑作用下，由氧氣氧化制備I的方法，反應(yīng)式如下：

試劑和條件：5mol％Pd(CF₃CO₂)₂,O₂,DMSO,80℃,48h,72％.

該方法中，使用氧氣(O₂)作為氧化劑，氧氣與有機(jī)物接觸有潛在爆炸風(fēng)險。反應(yīng)中使用的三氟乙酸鈀催化劑價格較高，該反應(yīng)時間較長(需要48小時)，產(chǎn)物需要經(jīng)過柱層析純化。因此，該方法不適于大規(guī)模制備I。

公開號為CN106631992A的中國專利公開了一種從N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(III)制備I的工藝。該工藝中，N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(III)與單質(zhì)鹵素在堿性條件下反應(yīng)得到3-羥基-4，4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(IV)，IV經(jīng)過羥基活化和消除得到4，4-二甲氧基-3，4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(V)，V脫保護(hù)得到I，反應(yīng)式如下：

試劑和條件：a)I₂,KOH,MeOH,60％；b)i.(CF₃SO₂)₂O,pyridine,CH₂Cl₂；ii.NaOMe,toluene,50℃,90％；c)p-TsOH,acetone,40％.

雖然該工藝從III制備I的反應(yīng)條件溫和，但是該過程制備I需要4步反應(yīng)，總收率低，只達(dá)到22％，不適于規(guī)模化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容