[發明專利]一種恩替卡韋片劑組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 202011154021.0
• 申請日: 2020-10-26
• 公開（公告）號: CN112370434B
• 公開（公告）日: 2022-10-21
• 發明（設計）人: 張芳;杜淑朋;張彥鳳;馬哲;楊婷婷;郭浩
• 申請（專利權）人: 石藥集團歐意藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K31/522;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/04;A61P1/16;A61P31/20
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本發明提供了一種恩替卡韋片劑組合物，包括片芯和包衣，以重量百分含量計，所述的片芯各組分含量為：恩替卡韋0.1％?1.0％、硅化微晶纖維素58％?80％、預膠化淀粉18％?40％、二氧化硅0.3％?1％；采用粉末直壓法制備，得到的恩替卡韋片劑藥物組合物不僅含量均勻度符合要求，而且溶出速度快且溶出度高，10min內溶出不低于85％。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種恩替卡韋片劑組合物及其制備方法。

背景技術

恩替卡韋是美國百時美施貴寶開發的抗乙肝病毒藥物，化學名稱為2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環戊基]-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮一水合物，分子式：C₁₂H₁₅N₅O₃·H₂O，結構式如下所示，適用于：1)病毒復制活躍，血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療(包括代償及失代償期肝病患者)；2)2歲至18歲慢性HBV感染代償性肝病的核苷初治兒童患者，有病毒復制活躍和血清ALT水平持續升高的證據或中度至重度炎癥和/或纖維化的組織學證據。

恩替卡韋于2005年在美國獲準上市，商品名為“Baraclude”，同年，中美上海施貴寶制藥有限公司申報的恩替卡韋片獲準在中國本地化生產，商品名為博路定，規格為0.5mg、1.0mg。

目前，對于恩替卡韋片的開發以濕法制粒為主。中國專利CN1813753A中公開了一種恩替卡韋制劑，該制劑通過將恩替卡韋溶解于聚乙烯吡咯烷酮的水溶液中，噴霧于高速攪拌的載體基質上，再經過干燥除去溶劑及后續制備，得到恩替卡韋組合物；中國專利CN101181224A公開了一種恩替卡韋分散片，該分散片采用恩替卡韋與泊洛沙姆熔融分散制備得到固體分散體后濕法制粒制備分散片。

上述濕法制粒均通過不同方式將恩替卡韋溶解于粘合劑或其他輔料中，解決了恩替卡韋的含量均勻度問題，但是恩替卡韋溶解于液體中或熔融，工藝過程中引入濕熱條件，容易引起有關物質升高，制備得到的恩替卡韋穩定性較差，且工藝復雜，過程中會造成一定的恩替卡韋的損失。

恩替卡韋在DMF中易溶，在甲醇中微溶，在水、乙醇中極微溶解，在水中的溶解度為2.4mg/ml。采用濕法制粒得到的恩替卡韋片，溶出需要經歷崩解成顆粒、藥物從顆粒中溶出等步驟，藥物溶出較慢且溶出度較低。

因此，如何通過制劑技術，改善片劑的含量均勻度，提高藥物的溶出度，使其符合甚至優于藥典要求，提高用藥安全性和有效性，同時滿足工業化生產的需要，具有十分重要的意義和價值。

粉末直壓工藝省略制粒步驟，將含有有效成分的混粉不經制粒工序，直接壓片制備成口服片劑，有利于藥物的溶出。粉末直壓工藝具有工藝簡單、產能大等優點，但是該工藝對含量均勻度有較高的要求，同時流動性不佳的粉末影響含量均勻度，不適宜采用粉末直壓工藝。恩替卡韋片的劑量較小，僅為0.5mg、1.0mg，主藥含量僅為0.25％、0.5％(片重200mg)，因主藥含量低，在制劑過中很難混合均勻，對片劑的含量均勻度有很大的影響。因此，現有技術中并沒有采用粉末直接壓片法制備恩替卡韋片的報道。

發明內容

本發明的發明人在研究恩替卡韋片劑組合物中出乎意料地發現，使用特定粒徑范圍硅化微晶纖維素作為填充劑，采用粉末直壓法制備，大大的改善了恩替卡韋片劑的含量均勻度；特定配比范圍的硅化微晶纖維素與預膠化淀粉組合，采用粉末直壓法制備得到的恩替卡韋組合物，溶出速度快且溶出度高，10分鐘內溶出不低于85％。

首先，本發明提供了一種恩替卡韋片劑組合物，包括片芯和包衣，以重量百分含量計，所述的片芯各組分含量為：

進一步的，所述的片芯各組分含量為：