[發(fā)明專利]阿普昔騰坦的晶型、制備方法及其用途

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011152311.1
• 申請(qǐng)日: 2020-10-18
• 公開（公告）號(hào): CN112679441A
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 賈強(qiáng);馬天華;楊金金;王云中;楊兵兵;黃法;賴廣建;華瑩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 普濟(jì)生物科技（臺(tái)州）有限公司
• 主分類號(hào): C07D239/47
• 分類號(hào): C07D239/47;A61K31/506;A61P9/12;A61P11/00;A61P9/10;A61P9/04;A61P13/12;A61P9/00;A61P25/28;A61P25/06;A61P35/00;A61P11/06
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本發(fā)明涉及阿普昔騰坦的多晶型、其制備方法及其用途。具體而言，本發(fā)明涉及N?[5?(4?溴苯基)?6?[2?[(5?溴?2?嘧啶基)氧基]乙氧基]?4?嘧啶基]磺酰胺化合物的多晶型、制備方法及其用途。本發(fā)明公開了阿普昔騰坦的六種不同晶型、制備方法、其藥物組合物以及其在制備用于治療高血壓、肺動(dòng)脈高壓等疾病的藥物中的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物晶體技術(shù)和藥學(xué)領(lǐng)域。具體而言，涉及阿普昔騰坦的多晶型、制備方法及其用途。進(jìn)一步地，涉及N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]磺酰胺的多晶型、其制備方法及用途。

背景技術(shù)

藥物的多晶型現(xiàn)象在藥品研發(fā)過程中是很常見的。同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點(diǎn)、溶出度、生物有效性等方面可能會(huì)有顯著不同，從而影響了藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效，這種現(xiàn)象在口服固體制劑方面表現(xiàn)得尤為明顯。藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一，盡可能地發(fā)現(xiàn)藥物的多晶型(包括無水物、水合物、溶劑化物)，擇優(yōu)選擇具有更好的生物利用度、儲(chǔ)存穩(wěn)定、易加工處理、易提純的晶型進(jìn)行藥品開發(fā)是極為關(guān)鍵和重要的。

阿普昔騰坦(英文名稱為Aprocitentan)是一款口服雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，其在用于治療高血壓的 II期臨床試驗(yàn)中已取得非常積極的效果。阿普昔騰坦的化學(xué)名稱為：N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2- 嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]磺酰胺。化學(xué)式為：C₁₆H₁₄Br₂N₆O₄S；分子量：546.19；化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

目前關(guān)于阿普昔騰坦晶型方面的報(bào)道僅限于在專利WO2009024906和EP2907811的實(shí)施例中發(fā)現(xiàn)有提及可以得到結(jié)晶形態(tài)的阿普昔騰坦，但專利并未公開任何與晶體形態(tài)相關(guān)的數(shù)據(jù)或譜圖。同時(shí)，在重復(fù)上述專利中的結(jié)晶實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)結(jié)晶工藝存在無法穩(wěn)定地獲得純的單一晶型和硫酸進(jìn)行酸化結(jié)晶時(shí)阿普昔騰坦會(huì)產(chǎn)生酸降解雜質(zhì)的問題。

基于現(xiàn)有技術(shù)的不足和藥物晶型所具有的重要意義，迫切需要對(duì)阿普昔騰坦的存在結(jié)晶形態(tài)，尤其是存在的多晶型現(xiàn)象展開全面研究，以準(zhǔn)確獲得它的晶型情況，擇優(yōu)選擇合適的晶型進(jìn)行藥品開發(fā)以保證藥品質(zhì)量和獲得更好的臨床治療效果。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的主要目的是提供多種不同結(jié)晶形態(tài)的阿普昔騰坦的晶型、制備方法及其用途。

根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供阿普昔騰坦的晶型I(以下稱作“晶型I”)。

使用Cu-Kα輻射，所述晶型I的X射線粉末衍射在以下2θ角度位置具有特征峰：9.7±0.2°、 17.8±0.2°、19.8±0.2°和23.3±0.2°。

所述晶型I的在以下2θ角度位置還具有特征峰：11.6±0.2°、15.2±0.2°、15.5±0.2°、 16.8±0.2°、18.5±0.2°、21.3±0.2°、24.7±0.2°、25.4±0.2°、27.1±0.2°和28.9±0.2°。

所述晶型I的在以下2θ角度位置還具有特征峰：14.3±0.2°、21.8±0.2°、22.7±0.2°、 23.0±0.2°、28.3±0.2°、29.2±0.2°、30.4±0.2°、31.6±0.2°、33.8±0.2°、39.7±0.2°。

根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明還提供了阿普昔騰坦晶型I的制備方法，采用下述四種方法中的任意一種制備：

方法1)向阿普昔騰坦中加入良溶劑高溫使其溶清，冷卻析晶，然后將析出的晶體分離、干燥，得到所述晶型I；

所述良溶劑選自C3-C6酯、C3-C4酮、氯仿、四氫呋喃、甲基四氫呋喃中一種或多種混合；