[發明專利]MrgD作為靶點在制備治療和/或預防心肌肥大和心臟纖維化疾病的藥物中的應用

在審

• 申請號: 202011146411.3
• 申請日: 2020-10-23
• 公開（公告）號: CN112168970A
• 公開（公告）日: 2021-01-05
• 發明（設計）人: 孔祥清;李鵬;趙錕
• 申請（專利權）人: 江蘇省人民醫院（南京醫科大學第一附屬醫院）
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K35/761;A61P9/00;A61N7/00
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 傅婷婷;徐冬濤

本發明公開了MrgD作為靶點在制備治療和/或預防心肌肥大和心臟纖維化疾病的藥物中的應用。一種G蛋白偶聯受體MrgD作為靶點在制備治療和/或預防體內心臟重塑、心肌肥大和/或心臟纖維化疾病的藥物中的應用。本發明還提供了抑制或沉默MrgD表達的物質在制備防治心肌肥大和纖維化疾病的藥物中的應用。新靶點的發現將為心肌肥大和纖維化疾病的臨床治療提供了一種新思路。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及MrgD作為靶點在制備治療和/或預防心肌肥大和心臟纖維化疾病的藥物中的應用。

背景技術

在高血壓或主動脈瓣狹窄等疾病中，作為心臟對各種生理或病理性機械應激和神經體液刺激的適應性反應，病理性心肌肥大雖可使左心室壁應力的增加正常化，但最終可能導致已被認為是全世界最常見死亡原因之一的失代償性心力衰竭。近些年，由于人口老齡化以及冠心病、高血壓、糖尿病等疾病患病率的上升，加上早期干預心室重構的不足，有專家估計我國心衰的患病率已達1.3％，使得我國已成為世界上擁有最大心衰患者群的國家之一。而心衰患者反復住院，5年生存率不及50％，這都給社會和家庭帶來了沉重的醫療負擔。

心肌肥大和纖維化作為高血壓性心臟病心臟重構過程中的主要標志，可導致心肌膠原沉積增加以及其功能和結構的紊亂。最近的研究和臨床試驗表明，腎素-血管緊張素-醛固酮系統 (RAAS)可能在心臟重塑的過程中發揮了重要的病理生理作用。而RAAS系統中一個重要的八肽——血管緊張素II(Angiotensin II,AngII)，能通過氧化應激、細胞凋亡和炎癥反應等關鍵分子機制參與心肌纖維化的進程，而在體內和體外發揮刺激心肌肥大的作用。

現有技術中，雖然臨床上已有針對RAAS等心臟纖維化發病機制的治療方法，但總體而言，傳統藥物治療效果有限且不穩定，并且藥物治療通常具有一定副作用。因此，尋找一種早期有效干預心室重構的方法具有重要的臨床意義。

RAAS系統中一些新的生物化合物也被報道對AngII誘導的纖維形成具有負性調節作用。其中，Ang-(1-7)作為一種內源性激素，可通過直接減少心肌膠原的沉積以及抑制成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化，從而治療甚至預防高血壓或AngII誘導的心肌肥大和纖維化。此外，由于與Ang-(1-7)具有相似的分子結構，Alamandine被認為與Ang-(1-7)一樣，展現其抗增殖和纖維化的特性。

功率超聲通過聚焦超聲波能量對組織和細胞產生熱效應、機械效應和空化效應，從而可以進一步改變其生物學功能。目前，熱效應被認為是大功率聚焦超聲的主要機制。但是，在沒有理想超聲聲窗的情況下，使用大功率超聲很難避免熱效應對周圍正常組織的影響。2005年，Ibsen S等人發現低功率超聲能夠在不破壞細胞結構的情況下，激活線蟲體內的神經元細胞，從而改變其行為特征，這也首次證明了低功率超聲可以通過調節細胞的蛋白表達及功能發揮生物學效應。目前，低強度脈沖超聲(LIPUS)作為一種安全、無創、劑量可調的新型超聲技術，主要通過機械效應來調節炎癥反應和激活細胞內下游信號通路，而在臨床上被廣泛應用于包括軟骨組織損傷等多種疾病的治療。

發明內容

有鑒于現有對心肌肥大和纖維化治療的不足，本發明的目的在于提供了一種G蛋白偶聯受體——MrgD在防治心肌肥大和纖維化疾病中的應用。

本發明的另一目的是提供抑制或沉默MrgD的藥物或設備的應用。

本發明的目的可通過以下技術方案實現：

一種G蛋白偶聯受體MrgD作為靶點在制備治療和/或預防體內心臟重塑、心肌肥大和/或心臟纖維化疾病的藥物中的應用。

抑制或沉默MrgD表達的物質在制備治療和/或預防體內心臟重塑、心肌肥大和/或心臟纖維化疾病的藥物中的應用。

作為本發明的一種優選，所述抑制或沉默MrgD表達的物質為抑制或沉默MrgD表達的腺相關病毒Adeno-associated virus。