[發(fā)明專利]一種主動(dòng)靶向葉酸受體近紅外熒光分子及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011145658.3
• 申請(qǐng)日: 2020-10-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112010862B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-03-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔡惠明;王毅慶
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京諾源醫(yī)療器械有限公司
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;C09K11/06;G01N21/64
• 代理公司: 北京眾合誠(chéng)成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11246
• 代理人: 劉珊珊

1.一種主動(dòng)靶向葉酸受體近紅外熒光分子，其結(jié)構(gòu)式如下：

M獨(dú)立地選自H、Na和K。

2.一種主動(dòng)靶向葉酸受體近紅外熒光分子的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1、S0456的合成，包括以下步驟：

S11、將4-肼苯磺酸、3-甲基-2-丁酮、冰醋酸混合加熱到110-130℃在氮?dú)鈿夥障禄亓?6-20h，在乙酸乙酯中沉淀后，以粉紅色固體的形式過(guò)濾和收集粗產(chǎn)物，所得產(chǎn)物溶解在甲醇中，在溫和的條件下，溶解液滴加入氫氧化鉀和異丙醇的溶液中，粗混合物過(guò)濾洗滌，得到棕色固體，即產(chǎn)物1；

S12、將產(chǎn)物1和1,4-丁磺酸內(nèi)酯在氮?dú)鈿夥障录尤爰妆饺芤褐屑訜?00-120℃，40-55h，將混合料冷卻至室溫，粗產(chǎn)物析出，將粗混合物中加入甲醇攪拌30分鐘；沉淀，過(guò)濾，收集，重新在水:甲醇＝2:1混合物中溶解,用滴液漏斗將混合溶液慢慢加入乙腈中；沉淀物被過(guò)濾并收集為粉紅色固體產(chǎn)物2；

S13、將氨基苯、環(huán)己酮、產(chǎn)物2、Vilsmeier-Haack試劑和無(wú)水乙酸鈉在無(wú)水乙醇中，在氮?dú)鈿夥障禄亓骷訜?-8h，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后過(guò)濾，用乙醇和甲醇洗滌，收集為綠色固體產(chǎn)物3；

S2、培美靶向藥物合成以及Pemetrexed-Tyr的制備：

培美靶向藥物合成：將培美水解酸溶于DMF中，將HATU、O-叔丁基-L-酪氨酸叔丁基酯鹽酸鹽、DIEA依次加入燒瓶中，攪拌至完全溶解，氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫反應(yīng)25-35min，將反應(yīng)后的溶液滴加在HCl溶液，產(chǎn)生淡黃色沉淀，干燥，得固體產(chǎn)物4，即所述的培美靶向藥物；

Pemetrexed-Tyr的制備：將產(chǎn)物4放入圓底燒瓶中，加入三氟乙酸，攪拌兩小時(shí)，加入甲基叔丁基醚中，沉淀過(guò)濾，真空干燥，得產(chǎn)物5，即所述的Pemetrexed-Tyr；

S3、Pemetrexed-Tyr和S0456反應(yīng)生成Pemetrexed-Tyr-S0456，包括以下步驟：

S31、在18-28℃下向S0456的水溶液中，滴加pH 10-12的Pemetrexed-Tyr三陰離子溶液；

S32、將反應(yīng)混合物的溫度升至85-95℃，攪拌40-55分鐘，并通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)產(chǎn)物的形成；

S33、產(chǎn)物形成完成后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并通過(guò)套管作為穩(wěn)定流轉(zhuǎn)移至攪拌的丙酮中，得到綠色沉淀；

S34、沉淀物在抽氣機(jī)真空下在燒結(jié)漏斗上過(guò)濾，用丙酮洗滌；

S35、將綠色粉末狀固體干燥，獲得Pemetrexed-Tyr-S0456，

其中，所述產(chǎn)物1的結(jié)構(gòu)式為：

所述產(chǎn)物2的結(jié)構(gòu)式為：

所述產(chǎn)物3，即S0456的結(jié)構(gòu)式為：

所述產(chǎn)物4，即所述培美靶向藥物的結(jié)構(gòu)式為：

所述產(chǎn)物5，即所述Pemetrexed-Tyr的結(jié)構(gòu)式為：

所述Pemetrexed-Tyr-S0456，即所述的主動(dòng)靶向葉酸受體近紅外熒光分子的結(jié)構(gòu)式為：