[發明專利]Nannocystin A的類似物及其制備方法和應用在審
| 申請號： | 202011145310.4 | 申請日： | 2020-10-23 |
| 公開（公告）號： | CN112321677A | 公開（公告）日： | 2021-02-05 |
| 發明（設計）人： | 葉濤;郭益安;廖林萍;廖曉云 | 申請（專利權）人： | 北京大學深圳研究生院;深圳乾延藥物研發科技有限公司 |
| 主分類號： | C07K5/087 | 分類號： | C07K5/087;C07K5/083;C07K1/06;A61K38/06;A61P35/00 |
| 代理公司： | 深圳中一聯合知識產權代理有限公司 44414 | 代理人： | 方良 |
| 地址： | 518000 廣東省深圳*** | 國省代碼： | 廣東;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | nannocystin 類似物 及其 制備 方法 應用 | ||
1.一種Nannocystin A的類似物，其分子結構式如下述通式Ⅰ所示：
其中，通式Ⅰ中的R為-H、C1-C15的烷基、芳基、C1-C15的烷氧基、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、巰基中的任一種。
2.根據權利要求1所述的類似物，其特征在于：所述C1-C15的烷基為C1-C15的直鏈或支鏈烷基、芳基中的任一種。
3.根據權利要求2所述的類似物，其特征在于：所述C1-C15的直鏈或支鏈烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、芐基中的任一種。
4.根據權利要求1-3任一項所述的類似物，其特征在于：所述R為如下a至h所示基團中的任一種：
5.一種Nannocystin A的類似物的制備方法，包括如下步驟：
將如下化合物A進行第一脫保護基團反應以脫除-TBS基團和-TMSE基團，生成化合物B；
將所述化合物B與化合物C進行第一酰胺化反應，生成關環前體D；
將所述關環前體D進行Suzuki偶聯反應，生成目標產物Ⅰ；其中，所述目標產物Ⅰ為權利要求1-4任一項所述的Nannocystin A的類似物；
所述Nannocystin A的類似物的制備方法合成路線如下：
6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述第一脫保護基團反應是利用三(二甲氨基甲基)锍二氟三甲基氨酸硅酸鹽將所述化合物A所含的-TBS基團和-TMSE基團脫除，生成化合物B；和/或
所述第一酰胺化反應是在HOBt和DIC存在的條件下，所述化合物B與化合物C進行所述第一酰胺化反應；和/或
所述Suzuki偶聯反應是在Pd(PPh3)4、Ag2O存在的條件下進行。
7.根據權利要求5或6所述的制備方法，其特征在于：所述化合物A按照包括如下的合成步驟合成：
將如下化合物A1與化合物A2進行第二酰胺化反應，生成化合物A3；
將所述化合物A3進行第二脫保護基團反應以脫除-Boc基團，生成化合物A4；
將所述化合物A4與化合物A5進行第三酰胺化反應，生成所述化合物A；
所述化合物A的合成路線如下：
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于：
所述第二酰胺化反應是在PyAOP、DIPEA存在的條件下，所述化合物A1與化合物A2進行所述第二酰胺化反應；和/或
所述第二脫保護基團反應所述利用TFA將所述化合物A3所含的-Boc基團基團脫除；和/或
所述第三酰胺化反應是在BEP、DIPEA存在的條件下，所述化合物A4與化合物A5進行所述第三酰胺化反應。
9.根據權利要求1-4任一項所述的類似物和/或所述類似物的藥學上可接受的鹽在制備治療癌癥藥物或治療癌癥的輔助藥物中的應用。
10.根據權利要求9所述的應用，其特征在于：所述癌癥包括結腸癌、肝癌中的至少一種。
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