[發(fā)明專利]磷酸二芐酯及焦磷酸四芐酯的制備方法

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• 申請日: 2020-10-22
• 公開（公告）號: CN114380859A
• 公開（公告）日: 2022-04-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 魏彥君;劉希望;王文才;徐青景;邢艷平;呂霄玲
• 申請（專利權(quán)）人: 威智醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07F9/09
• 分類號: C07F9/09
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所 31283
• 代理人: 王衛(wèi)彬;陳卓

本發(fā)明公開了一種磷酸二芐酯及焦磷酸四芐酯的制備方法，其中，磷酸二芐酯的制備方法包括以下步驟：亞磷酸二芐酯與高錳酸鹽在堿性溶液中發(fā)生羥基化反應(yīng)，生成磷酸二芐酯。本發(fā)明磷酸二芐酯的制備方法，通過高錳酸鉀和堿性溶液的協(xié)同配合，在保證亞磷酸二芐酯反應(yīng)生成磷酸二芐酯的同時，還能夠有效避免因副反應(yīng)發(fā)生過多而造成的產(chǎn)物收率較低的問題，從而使得本發(fā)明能夠獲得磷酸二芐酯60％以上的較高收率。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物中間體制備領(lǐng)域，具體涉及一種磷酸二芐酯及焦磷酸四芐酯的制備方法。

背景技術(shù)

焦磷酸四芐酯，英文名：Tetrabenzyl pyrophosphate，CAS號：990-91-0，是一種重要的醫(yī)藥中間體，對福沙吡坦(阿瑞匹坦口服制劑的前體藥物)等原料藥的制備有著舉足輕重的作用。

目前，制備焦磷酸四芐酯的主要方法之一是：由兩分子的磷酸二芐酯脫去一分子水縮合而得(參見：CN 102675369 A實施例6所公開的方法)。由此可見，制備焦磷酸四芐酯的關(guān)鍵在于磷酸二芐酯。

磷酸二芐酯可以通過已知的方法制得，其中的一條工藝路線如下：(1)苯甲醇、三氯化磷、三乙胺在甲苯中反應(yīng)生成亞磷酸二芐酯(純度69％)；(2)亞磷酸二芐酯、氫氧化鈉水溶液在四氯化碳中反應(yīng)生成二芐基磷酸酯鈉鹽的四水合物(純度95％)，兩步收率為46.8％；(3)二芐基磷酸酯鈉鹽的四水合物與鹽酸反應(yīng)生成磷酸二芐酯(純度97％)，收率85.6％；(4)經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝1:3精制(純度99.5％)，收率為88.1％(參見：二芐基磷酸酯的制備.劉登科，劉默，黃長江，王平保.化學(xué)試劑，2005，27(11)：697-698)。

上述方法的缺點是，亞磷酸二芐酯需要先和氫氧化鈉反應(yīng)生成鈉鹽，再與鹽酸反應(yīng)生成磷酸二芐酯，步驟和操作都較為繁雜，目標產(chǎn)物(磷酸二芐酯)的總收率較低，前三步(未經(jīng)精制)的總收率為40％(46.8％×85.6％)，四步(精制)的總收率為35.3％(46.8％×85.6％×88.1％)，最終得到20～30g產(chǎn)品，生產(chǎn)效率不高。

為了提高磷酸二芐酯的總收率，現(xiàn)有技術(shù)提供了一種改進的方法：將上述方法第(1)步和第(2)步的溶劑全部改為四氯化碳，且在第(1)步中一次性加入四氯化碳，第(1)步反應(yīng)結(jié)束后，分離出三乙胺鹽酸鹽，加入氫氧化鈉溶液直接進行第(2)步反應(yīng)生成鈉鹽，之后酸化生成磷酸二芐酯，總收率最高可以達到67.4％(參見：制備二芐基磷酸酯的工藝改進.孟慶朝，董玉環(huán)，周長山.合成化學(xué)，2010年第18卷第1期，116-117)。

此外，該改進方法還特別指出，四氯化碳是第(2)步和第(3)步反應(yīng)的必需溶劑，無四氯化碳時磷酸二芐酯的產(chǎn)率為零。這就意味著，利用該改進方法及其工藝路線制備磷酸二芐酯將會受到四氯化碳的限制，存在一定的局限性。

有鑒于此，特提出本發(fā)明，以便為磷酸二芐酯和/或焦磷酸四芐酯的制備提供更多可供選擇的工藝路線。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題和/或不足，本發(fā)明的目的在于提供一種磷酸二芐酯及焦磷酸四芐酯的制備方法。該方法以高錳酸鉀和堿性溶液為工藝條件，在亞磷酸二芐酯的分子中成功地引入羥基，從而制備得到磷酸二芐酯，為磷酸二芐酯和/或焦磷酸四芐酯的制備提供了一種完全不同的技術(shù)思路，能夠在保證亞磷酸二芐酯反應(yīng)生成磷酸二芐酯的同時，還能夠有效避免和解決因副反應(yīng)發(fā)生過多而造成的產(chǎn)物收率較低的問題。

本發(fā)明提供的一種磷酸二芐酯的制備方法，包括以下步驟：亞磷酸二芐酯與高錳酸鹽在堿性溶液中發(fā)生羥基化反應(yīng)，生成磷酸二芐酯。

羥基化反應(yīng)是指，向有機分子引入羥基的反應(yīng)。例如，本發(fā)明的亞磷酸二芐酯引入羥基，生成磷酸二芐酯。

進一步的，