[發(fā)明專利]一種治療口腔疾病的藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011133945.2
• 申請日: 2020-10-21
• 公開（公告）號: CN112656787B
• 公開（公告）日: 2022-02-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李洋;顧艷;李紅玉
• 申請（專利權(quán)）人: 蘭州大學(xué)
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61K33/16;A61P31/04;A61P1/02
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變形鏈球菌是導(dǎo)致齲齒最主要的致病菌。變形鏈球菌以生物膜的形式黏附于牙齒表面時(shí)，會形成牙菌斑生物膜。牙菌斑微生物的成膜效應(yīng)使牙菌斑細(xì)菌對抗生素或殺菌劑產(chǎn)生耐藥性，降低其防治齲齒和牙周病的效果。本發(fā)明公布了一種能夠抑制變形鏈球菌生物膜形成組合物。該組合物將生物膜抑制劑與氟化鈉聯(lián)合使用，通過干擾群體感應(yīng)減少生物膜的形成，從而降低細(xì)菌耐藥性，提升氟化鈉效能。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于口腔微生物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及將酰化高絲氨酸內(nèi)酯類化合物和氟化鈉聯(lián)合應(yīng)用于抑制變形鏈球菌生物膜形成，及其在防治齲齒、牙周炎及種植牙周圍炎等口腔疾病中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

齲齒是在以細(xì)菌為主的多種因素影響下，牙體硬組織發(fā)生慢性進(jìn)行性破壞的一種疾病。在2015年第四次全國口腔流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：5歲兒童乳牙患齲率為70.9％，12歲兒童乳牙患齲率為34.5％，35～44歲中年人患齲率為89.0％，65～74歲老年人患齲率為98.0％，且患齲齒情況呈上升趨勢。齲齒被WHO列為危害人類健康的三大慢性非傳染性疾病之一，僅次于癌癥和心血管疾病。因此，齲齒的防治一直是學(xué)者們研究的重點(diǎn)。

致齲菌是齲齒發(fā)生的基礎(chǔ)，而牙菌斑生物膜是齲齒發(fā)生所依賴的微環(huán)境。在牙菌斑中的細(xì)菌種類很多，其中，變形鏈球菌(Streptococcus mutans)是主要致齲菌，為革蘭氏陽性菌，在口腔內(nèi)檢出率高達(dá)80％。變形鏈球菌的致齲能力主要涉及形成生物膜、合成胞外多糖、黏附、耐酸和產(chǎn)酸等方面。首先，變形鏈球菌通過其表面的黏結(jié)素，識別并結(jié)合唾液凝集素和酸性富脯氨酸蛋白，介導(dǎo)變形鏈球菌附著于牙齒表面形成牙菌斑。其次，變形鏈球菌以蔗糖為底物合成胞外多糖，為細(xì)菌的生長提供能源，也可促使它與牙面的進(jìn)一步不可逆黏附和聚集。變形鏈球菌可將生物膜中的一些糖類代謝為酸類物質(zhì)，降低口腔環(huán)境中的pH值，導(dǎo)致牙釉質(zhì)發(fā)生脫礦，從而造成齲齒。因此，預(yù)防齲齒最直接的方式就是采用各種抗菌劑將變形鏈球菌直接殺滅，但由于生物膜微生物的復(fù)雜和多樣性，直接殺滅的方式無法完全根治細(xì)菌感染，且可能會引起二次感染。因此，抑制牙菌斑生物膜形成成為防治齲齒的新的切入點(diǎn)。

牙菌斑中的細(xì)菌通過釋放高絲氨酸內(nèi)酯(acyl-homoserine lactone,AHL)或自體誘導(dǎo)物-2(autoinducer 2,AI-2)等不同的信號分子產(chǎn)生群體感應(yīng)(quorum sensing,QS)，形成生物膜來對抗抗生素或殺菌劑，齲齒和牙周病防治過程的耐藥性皆源于此。因此，使用AHL分子類似物可抑制大多數(shù)革蘭氏陰性菌生物膜形成。2010年，Noiri Y等人報(bào)道了合成的17個(gè)AHL信號分子類似物對牙齦卟啉單胞菌早期吸附以及生物膜形成的影響，發(fā)現(xiàn)有3個(gè)AHL化合物在不影響該菌正常生長的情況下，可顯著抑制牙齦卟啉單胞菌生物膜的形成。但是，革蘭氏陽性菌主要通過信號感受肽(competence stimulating peptide，CSP)信號系統(tǒng)和細(xì)菌種間的AI-2信號系統(tǒng)產(chǎn)生群體感應(yīng)，由于不含有編碼AHL合成酶的luxI基因，因此無法合成AHL。目前多使用溴代呋喃酮類化合物抑制變形鏈球菌、戈登鏈球菌等細(xì)菌生物膜的形成，但溴代呋喃酮類化合物普遍存在毒性偏高的問題，進(jìn)而限制了其在口腔疾病治療中的應(yīng)用。而目前沒有文獻(xiàn)報(bào)道高絲氨酸內(nèi)酯類化合物能夠明顯抑制革蘭氏陽性菌的研究數(shù)據(jù)。

本發(fā)明在前期的研究中發(fā)現(xiàn)了高絲氨酸內(nèi)酯類化合物N-(3-環(huán)丁內(nèi)酯)-4-溴苯丁酰胺具有抑制變形鏈球菌生物膜形成的作用，但是抑制效果有限，無法被直接用于變形鏈球菌生物膜抑制劑。

氟化物是最常用于預(yù)防齲齒的抗菌劑，其中氟化鈉作為最常用的氟化物形式應(yīng)用于氟化物制劑和含氟牙膏中。氟化鈉的防齲齒機(jī)制包括：①可降低牙釉質(zhì)溶解度和促進(jìn)牙釉質(zhì)再礦化，提高牙齒的抗酸能力；②通過抑制細(xì)菌的多種酶從而抑制細(xì)菌攝入葡萄糖和產(chǎn)酸，抑制嗜酸菌的活性。但菌斑中氟濃度需要≥100mg/L才能抑制致齲菌的生長，而變形鏈球菌自身具有一定的耐氟能力。因此，依靠氟化鈉直接殺菌來預(yù)防齲齒的效果有限。

本專利意外地發(fā)現(xiàn)，將氟化鈉與生物膜抑制劑聯(lián)用后，該組合物不僅可抑制變形鏈球菌的生長，同時(shí)氟化鈉的添加可顯著增強(qiáng)生物膜抑制劑對變形鏈球菌生物膜形成的抑制作用。