[發明專利]銀杏葉提取物在制備抗順鉑誘導腎間質纖維化的藥物中的應用

在審

• 申請號: 202011133820.X
• 申請日: 2020-10-21
• 公開（公告）號: CN112220807A
• 公開（公告）日: 2021-01-15
• 發明（設計）人: 楊玉芳;鐘小斌;鄒小琴;黃春;陸斯斯;魏聰瑩;李清清;黃松清
• 申請（專利權）人: 廣西醫科大學
• 主分類號: A61K36/16
• 分類號: A61K36/16;A61K9/08;A61P13/12;A61K127/00
• 代理公司: 南寧圖耀專利代理事務所(普通合伙) 45127
• 代理人: 馬琳

本發明公開了銀杏葉提取物在制備抗順鉑誘導腎間質纖維化的藥物中的應用。該藥物為抑制腎組織中HIF?1α表達水平的藥物，以及抑制順鉑誘導人腎小管上皮細胞轉分化的藥物。本發明為銀杏葉提取物提供了一種新的醫藥用途，為解決目前使用順鉑誘導腎間質纖維化的弊端帶來了新的用藥途徑。

技術領域

本發明涉及藥物技術領域，具體涉及銀杏葉提取物在制備抗順鉑誘導腎間質纖維化的藥物中的應用。

背景技術

流行病學研究發現，全球終末期腎病發病率不斷升高。腎間質纖維化是各種慢性腎病的共同階段，最終可發展為終末期腎病；目前缺乏療效確切的防治措施，只能通過透析等來維持。順鉑作為臨床最常用化療藥物之一，也是腎損傷的主要藥物之一；對于順鉑急性腎損害的防治，臨床上多采用的水化療法輔以利尿藥和脫水劑，但輕度的順鉑腎損害病例仍常見，嚴重的病例也時有發生；順鉑急性腎損傷可發展為不同程度的腎間質纖維化。不少研究發現中醫藥在防治順鉑腎損害方面凸顯其優勢。

低氧誘導因子1α(hypoxia inducible factor 1,HIF-1α)是細胞應對缺氧等的關鍵轉錄調節因子，與順鉑腎毒性及慢性化的主要機制如缺血缺氧、炎癥和氧化損傷密切相關。順鉑降低腎血流量，導致腎臟缺血缺氧和氧化損傷，而缺氧和氧化應激均可通過調節腎臟HIF-1α，影響腎損傷和間質纖維化的發生發展。另外，順鉑誘導腎小管上皮細胞轉分化是腎間質纖維化的重要環節之一，在順鉑腎間質纖維化的發生發展中起重要作用。

銀杏葉資源豐富，其提取物(EGB)所含黃酮類含量高、種類多，是很好的天然抗氧化劑。EGB具有多種藥理作用，包括改善血液循環、抗缺氧、抗炎和抗氧化損傷等作用，與順鉑致腎缺血缺氧、炎癥及氧化損傷等相對應，且具有抗腫瘤作用。多年來EGB在臨床上用于防治中樞神經系統、心血管系統的疾病及糖尿病并發癥等，效果顯著。近年來報道EGB可減輕大鼠的缺氧腎損傷和降低其血清HIF-1α，以及可保護急性順鉑腎損傷，但EGB對順鉑腎間質纖維化的作用和機制未見研究。

發明內容

本發明的主要目的在于提供銀杏葉提取物在制備抗順鉑誘導腎間質纖維化的藥物中的應用，為銀杏葉提取物提供了一種新的醫藥用途，為解決目前使用順鉑過程中引發腎間質纖維化的弊端帶來了新的用藥途徑。

發明人通過研究銀杏葉提取物(EGB)對順鉑腎間質纖維化的作用和機制發現，所述藥物為抑制腎組織中HIF-1α表達水平的藥物，能夠降低腎組織HIF-1α的表達，保護順鉑誘導的腎功能和腎組織的損傷，抑制順鉑誘導的腎間質纖維化，降低腎組織纖維化相關蛋白α-SMA的表達水平。

發明人還發現，所述藥物為抑制順鉑誘導人腎小管上皮細胞(HK-2)轉分化的藥物，體現為可抑制人腎小管上皮細胞的波形蛋白的表達水平，促進該細胞的上皮型鈣黏蛋白的表達水平；而且還能夠用于提高人腎小管上皮細胞的活性，提高該細胞中的超氧化物歧化酶的活性，降低該細胞中的丙二醛和活性氧含量，與EGB的抗氧化作用有密切關系。

銀杏葉提取物(EGB)及其制劑在國內外應用廣泛，各國藥典中多有EGB的質量標準，本申請所述的銀杏葉提取物的規格優選為EGB761，尤其是其注射液(商品名為金納多注射液)。本發明的銀杏葉提取物用于抑制順鉑腎間質纖維化時，其注射劑藥物可以采用靜脈注射、腹腔注射等常用給藥方式。

附圖說明

圖1為動物實驗中各組大鼠的血清BUN、血清Scr和尿液NAG的比較。圖中，Control為正常對照組，Cisplatin為順鉑模型組，Cisplatin+L-EGB、Cisplatin+M-EGB、Cisplatin+H-EGB分別為EGB低、中、高劑量組，以下圖示相同。

圖2為動物實驗中各組大鼠腎組織的HE染色圖。

圖3為動物實驗中各組大鼠腎組織的腎小管間質損傷指數比較。

圖4為動物實驗中各組大鼠腎組織的Masson染色圖。