[發明專利]一種靶向PD-1/PD-L1相互作用的抗腫瘤活性小分子抑制劑及其應用

在審

• 申請號: 202011128388.5
• 申請日: 2020-10-20
• 公開（公告）號: CN112121039A
• 公開（公告）日: 2020-12-25
• 發明（設計）人: 姚小軍;王鳳玲;朱永昌;韓建庭;劉煥香
• 申請（專利權）人: 蘭州大學
• 主分類號: A61K31/166
• 分類號: A61K31/166;A61P35/00;A61P37/04
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本發明涉及一種靶向PD?1/PD?L1相互作用的抗腫瘤小分子抑制劑及其應用。本發明所述的小分子抑制劑，N?[2?(aminocarbonyl)phenyl][1,1'?biphenyl]?4?carboxamide，可以通過抑制PD?1/PD?L1相互作用，重新激活T細胞的免疫應答，進而高效靶向殺傷腫瘤細胞。該小分子抑制劑可以作為新的抗腫瘤藥物，具有重要的臨床治療價值。

技術領域：

本發明涉及一種具有PD-1/PD-L1抑制活性的小分子抑制劑及其用途，屬于抗腫瘤藥物研發與應用技術領域。

背景技術：

腫瘤免疫治療(Tumor immunotherapy)是通過激活機體自身的免疫系統，從而抑制和殺傷腫瘤細胞(1)，具有治療多種類型腫瘤的潛力，且具有持久反應和低毒性，可實質性改善患者總生存期，是腫瘤有望治愈的一個開端。由于卓越的療效和創新性，2013年Science雜志將腫瘤免疫療法列為年度十大科學突破榜首(2)。免疫檢查點抑制劑，通過阻斷抗原呈遞細胞和T細胞間抑制信號的傳遞，重新激活T細胞的免疫應答，對腫瘤細胞進行消除(3)，開啟了癌癥免疫治療新的里程碑。程序性死亡受體1(programmed death 1,PD-1，CD279)是一種重要的免疫抑制分子，CD28超家族成員，表達于活化的T細胞、B細胞、NK細胞、單核細胞以及樹突細胞(4)。PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)都是PD-1的蛋白配體，PD-L1表達于各種類型的細胞，包括胎盤，胰島細胞，間充質干細胞和免疫細胞(5)，大量實驗表明，腫瘤細胞可以通過上調腫瘤微環境中PD-L1的表達量來摧毀T細胞的免疫反應，已經成為評價藥物免疫治療的一個重要的生物標志物(6,7)。因此，PD-1/PD-L1無疑是目前最有潛力的一個靶點，對此信號通路的阻斷是當前免疫治療研究的一個突破性和創新性方向。

迄今為止，PD-1/PD-L1單克隆抗體在癌癥免疫治療領域已經取得了前所未有的巨大成功，已經有一系列靶向PD-1或PD-L1的單克隆抗體被FDA批準上市或正處于臨床研究階段，而非抗體類的抑制劑包括小分子、多肽和DNA適配體等研究相對滯后，雖然已有相關的文獻報導，但是極少進入臨床研究。目前，活性較好、作用機理最明確的一類小分子抑制劑由BMS所報導，其核心骨架包含三個芳環：其中兩個苯環構成聯苯結構，另一個苯環通過亞甲基胺與聯苯相連(8)。盡管單克隆抗體在癌癥免疫治療領域取得了前所未有的成功,但是由于單克隆抗體是生物制劑，分子量較高，具有藥物生產成本高，免疫源性副作用大等弊端(9)，因此多肽抑制劑和小分子化合物的開發仍具有巨大的發展空間，將為腫瘤免疫治療提供新的機遇。

本發明從蛋白晶體結構(5J89)出發,基于虛擬篩選的策略發現具有全新骨架結構的活性小分子N-[2-(aminocarbonyl)phenyl][1,1'-biphenyl]-4-carboxamide，并通過體外和體內實驗證實其具有良好的機體免疫調節功能和抑制腫瘤生長功能，并且未發現其肝腎毒副作用，可作為具有潛在應用價值的抗腫瘤藥物。

參考文獻

1.Papaioannou NE,Beniata OV,Vitsos P,Tsitsilonis O,Samara P(2016)Harnessing the immune system to improve cancer therapy.Ann Transl Med 4(14):261-261.

2.McNutt M(2013)Cancer immunotherapy.Science,342(6165):1432-1433.

3.Topalian Suzanne L,Drake Charles G,Pardoll Drew M(2015)ImmuneCheckpoint Blockade:A Common Denominator Approach to Cancer Therapy.CancerCell 27(4):450-461.