[發明專利]靶向蛋白降解c-Met降解劑及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202011127414.2
• 申請日: 2020-10-20
• 公開（公告）號: CN112239469B
• 公開（公告）日: 2021-09-28
• 發明（設計）人: 龍亞秋;王旭;封順
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D401/04;C07D401/12;C07K5/062;C07K5/097;C07K5/103;A61K45/06;A61K31/4545;A61K31/454;A61K38/05;A61K38/06;A61K38/07;A61P35/00;A6
• 代理公司: 蘇州市中南偉業知識產權代理事務所(普通合伙) 32257
• 代理人: 王玉仙

本發明公開一種靶向蛋白降解c?Met降解劑及其制備方法與應用。本發明提供一種基于靶向蛋白降解PROTAC策略的c?Met降解劑及其制備方法，以及該類c?Met降解劑在治療非小細胞肺癌和胃癌等癌癥中的應用。本發明的化合物具有顯著的c?Met降解作用與細胞增殖抑制作用，具有作為抗腫瘤藥物治療腫瘤的潛力，并且本發明化合物在慢病毒轉染構建的EBC?1耐藥細胞株中表現出顯著的增殖抑制活性，且明顯優于小分子抑制劑LXM?262，并且顯著提高了細胞選擇性，說明本發明實例化合物在克服腫瘤c?Met獲得性耐藥性上具有顯著的優勢，尤其是化合物S27只對c?Met依賴的EBC?1肺癌細胞表現出較好的活性，說明化合物S27具有較好的細胞選擇性，而原本的小分子抑制劑是多靶點的，對c?Met非依賴的細胞系也有抑制效果。

技術領域

本發明涉及一種靶向蛋白降解c-Met降解劑及其制備方法與應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

c-Met又稱肝細胞生長因子(HGF)受體，屬于受體酪氨酸激酶家族(RTKs)。HGF與c-Met結合可以調控下游的多種信號通路參與多種生理過程，包括細胞的增殖和存活、細胞凋亡和血管生成等；當HGF/c-Met信號通路發生異常時就會導致腫瘤的發生。此外，c-Met信號通路的過表達與臨床上較差的愈后和EGFR抑制劑的耐藥有關?？诉蛱婺?Crizotinib)和卡博替尼(Cabozantinib)是目前已經上市的兩個c-Met小分子抑制劑，臨床腫瘤治療效果很好，但是都面臨用藥后獲得性耐藥降低療效的難題。目前臨床上報道的c-Met的耐藥機制主要有基因的擴增和過表達、c-Met突變以及旁通路激活如c-Myc的上調等。因此，針對耐藥機制引入新的手段和新的技術逆轉c-Met獲得性耐藥，是臨床分子靶向腫瘤治療的迫切需求。

靶向蛋白降解嵌合體PROTAC(Proteolysis targeting chimeras)是一種基于細胞自身的泛素蛋白酶體系統發展而來的新型靶向降解目標蛋白的技術。PROTAC分子是一種雙功能的分子，既能與目標蛋白結合，又能招募E3泛素連接酶，從而將目標蛋白泛素化，進而通過蛋白酶體將目標蛋白降解。PROTAC分子相比于傳統的小分子抑制劑有幾個明顯的優勢：首先PROTAC分子可以降解整個目標蛋白，以激酶為例，小分子抑制劑只能夠抑制激酶的酶活活性，而PROTAC分子可以降解整個激酶，包括激酶的非酶活功能。因此PROTAC分子更接近于基因表型上的敲降；其次PROTAC分子可以作為一種催化劑，PROTAC分子降解目標蛋白后可以重新釋放進而結合新的目標蛋白，因此PROTAC可能僅需要非常低的劑量就能發揮作用；最后，蛋白的重新合成需要一定的時間，因此PROTAC分子的作用時間可能相對更持久。

發明內容

本發明的主要內容是針對于c-Met小分子抑制劑獲得性耐藥的問題，提供一種基于靶向蛋白降解PROTAC策略的c-Met降解劑及其制備方法和應用，以及該類c-Met降解劑在治療非小細胞肺癌和胃癌等癌癥中的應用。

本發明的第一個目的是提供一種結構式如式I所示的化合物，其光學異構體，及藥學上可接受的鹽或溶劑合物，

M-L-E

式I

其中：

M表示c-Met激酶的配體，L表示連接鏈，E表示E3泛素連接酶的配體；

M為式II-1或式II-2所示化合物，

其中，Cy¹為III所示化合物或不存在，Cy¹結構位Ar環與吡啶的2，3位的碳原子發生并環，并且Ar環選自苯環，C_5-6芳基，5-6個環原子組成的雜芳基；

L為式Ⅳ所示化合物以下任意結構之一或者不存在：