[發明專利]一種油溶性光敏劑、其制備方法及應用

在審

• 申請號: 202011122455.2
• 申請日: 2020-10-20
• 公開（公告）號: CN112457319A
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發明（設計）人: 杜健軍;于富強;樊江莉;彭孝軍
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;A61K41/00;A61K9/51;A61P35/00
• 代理公司: 大連格智知識產權代理有限公司 21238
• 代理人: 劉曉琴

本發明公開了一種油溶性光敏劑、其制備方法及應用，該光敏劑分子結構為C?SO₂?A，其中C為酞菁光敏劑的發色母體，A為碳數至少為4的長碳鏈、支鏈或苯環的胺類化合物，A與發色母體C相連。所述的油溶性光敏劑還可以由白蛋白包覆形成納米粒子，該納米粒子是油溶性光敏劑進入白蛋白分子的空腔中形成，白蛋白包覆光敏劑的納米粒子在近紅外光的作用下光動力與光熱治療效果相較于光敏劑有一定提升，從而達到抗腫瘤的目的。

技術領域

本發明屬于生物醫學新材料領域，具體涉及一種油溶性光敏劑、其制備方法及應用，以及其通過近紅外光作用產生光動力與光熱效果，從而達到抗腫瘤的目的。

背景技術

染料在腫瘤治療中有著廣泛的應用，如BODIPY染料、羅丹明、熒光素、香豆素、萘酰亞胺類染料、菁類染料和酞菁類染料，酞菁類染料從無金屬到金屬配位，從對稱到不對稱，從無取代到取代再到不對稱多取代，大大豐富了酞菁類化合物的種類。

酞菁(Pc)是一種染料光敏劑，由于其吸收波長長(λ_max660nm)，消光系數高(λ_max10⁵L moL^-1·cm^-1)，已被廣泛用作光動力療法(PDT)的光敏劑。以及通過簡便的化學修飾可調節的光物理和光化學性質。迄今為止，AlPc，SiPc，ZnPc目前已經達到臨床測試的水平。抗磁性離子(例如Zn²⁺，Si⁴⁺和Al³⁺)與Pc配合物具有較高的系統間交叉效應和較長的三重態壽命。因此，這些配合物(ZnPc，SiPc和AlPc)通常顯示出很強的光化學性質和相反，光動力學活性成為臨床光動力治療的主要候選對象。相反，順磁性離子(如Cu²⁺，Co²⁺或Ni²⁺)是系統間交叉效應低且三重態壽命短的MPc化合物，導致弱光動力活性，后者的配合物(CuPc，CoPc和NiPc)預計會在適當的激光激發下產生較強的熱效應。銅酞菁是最常見的一種青色染料，由于其很好的光熱效果，在腫瘤治療中也有著一定的研究。

白蛋白是血液中含量最多的血清蛋白，由于其穩定性好，生物相容性高，能夠有效的穿透細胞膜所以嘗嘗被選作為藥物、RNA和光敏劑的載體。最為常見的血清蛋白為牛血清白蛋白(BSA)以及人血清白蛋白(HSA)，通過與藥物相結合形成納米粒子，可有效降低藥物以及光敏劑的毒性，提高疏水藥物，光敏劑的水溶性，生物相容性，通過高通透性和滯留效應增強被動靶向能力，提高藥物在腫瘤處的富集。

由于合成的銅酞菁光敏劑疏水性，使其穿透細胞膜有較大阻力，而白蛋白很好解決了其生物相容性，以及穿透細胞膜的目的。

在Chem.Sci.，2018.9.2098的文章中設計了兩種以銅酞菁為母體，周圍修飾不同基團的化合物，并且檢測出它們具有良好的光熱效果，在加入表面活性劑后，光熱效果明顯的提升，但只測試了其光熱效果，并沒有測定其光動力效果，結構如下所示

在2019年，華東師范大學Tian教授等人開發了一個多功能CuPc@HG@BN診斷治療平臺組成的六方氮化硼納米片(h-BNNS)、共軛DNA寡核苷酸，和銅(II)酞菁(CuPc)分子在光動力療法(PDT)雙關鍵角色以及對miR-21表面增強拉曼光譜(SERS)原位監測和成像。但其合成復雜，成本較高，操作測試復雜，并且沒有檢測銅酞菁的光熱效果。

盡管有這些研究進展，但銅酞菁作為光敏劑治療腫瘤的研究較少，可以作為光熱光動光敏劑從而達到抗腫瘤的目的。

發明內容

為克服現有技術中存在的問題，本發明合成了一種在有機溶劑中溶解性較高的油溶性光敏劑的方法，并且研究了該油溶性光敏劑的應用，具體為以白蛋白通過疏水作用、氫鍵作用以及范德華力包覆該油溶性光敏劑形成納米粒子；該納米粒子具有粒徑分布均勻，穩定的特點，在近紅外光作用下，納米粒子可產生光動力與光熱效果，從而達到抗腫瘤的目的。