[發(fā)明專利]一種負(fù)載TBP-2腫瘤靶向性載體、制備及應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011122009.1
• 申請(qǐng)日: 2020-10-20
• 公開（公告）號(hào): CN112107688A
• 公開（公告）日: 2020-12-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朵燕紅;李先明;李子煌;駱光洪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳市人民醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K47/46
• 分類號(hào): A61K47/46;A61K41/00;A61K49/00;A61P35/00;A61P1/00
• 代理公司: 北京勁創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11589
• 代理人: 王鴻

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種負(fù)載TBP?2腫瘤靶向性載體、制備及應(yīng)用。本發(fā)明的腫瘤靶向性載體是負(fù)載有AIE光敏劑的大腸桿菌，采用厭氧細(xì)菌或具有組織特異性的細(xì)菌(大腸桿菌)包被非氧依賴性AIE光敏劑TBP?2，使光敏劑TBP?2在低氧腫瘤組織中富集，提高其腫瘤部位特異靶向性，并且Type I型光敏劑有效解決腫瘤微環(huán)境缺氧抑制PDT療效的問題。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種負(fù)載TBP-2腫瘤靶向性載體、制備及應(yīng)用。

背景技術(shù)

聚集誘導(dǎo)發(fā)光(aggregation-induced emission,AIE)是指在聚集狀態(tài)下比在單體形式下表現(xiàn)出熒光增強(qiáng)的發(fā)光現(xiàn)象。具有AIE性質(zhì)的熒光材料(AIEgen)在溶液中以單分子形式存在時(shí)，激發(fā)態(tài)的電子通過分子內(nèi)的運(yùn)動(dòng)回到基態(tài)；當(dāng)分子處于聚集態(tài)時(shí)，分子內(nèi)運(yùn)動(dòng)受限，激發(fā)態(tài)的電子只能通過輻射躍遷的方式回到基態(tài)，因而可以觀察到熒光增強(qiáng)的現(xiàn)象。

光動(dòng)力治療(Photodynamic therapy，PDT)利用近紅外光、AIE光敏劑產(chǎn)生活性氧(ROS)，以實(shí)現(xiàn)腫瘤的局部控制或抵抗。目前大多數(shù)AIE光敏劑通過Type II型光敏化反應(yīng)途徑，需要依賴氧氣將三重態(tài)分子氧(³O₂)轉(zhuǎn)換成單線態(tài)氧(¹O₂)，達(dá)到腫瘤治療的目的。因此嚴(yán)重缺氧的腫瘤細(xì)胞微環(huán)境作為最主要因素限制PDT的治療效果。而在非氧依賴的Type I型光敏化反應(yīng)中，Type I型光敏劑通過與底物(如還原性輔酶、氨基酸、維生素和含氮堿基等)、氧氣之間的電子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生超氧化物陰離子、過氧化物(H₂O₂)和羥基自由基(OH^-)。其中，羥基自由基生物反應(yīng)活性最高，與蛋白、DNA或脂質(zhì)體結(jié)合，造成細(xì)胞內(nèi)組件損傷、細(xì)胞代謝功能紊亂，至細(xì)胞凋亡，幾乎對(duì)所有的生物分子都具有破壞性。目前，光動(dòng)力療法PDT在臨床應(yīng)用中仍面臨以下困難：1)激光對(duì)組織的穿透力較弱，無法有效殺傷距體表較深的腫瘤以及轉(zhuǎn)移組織，無法應(yīng)用于深部腫瘤(如肝癌、結(jié)腸癌)的治療；2)癌細(xì)胞的高代謝導(dǎo)致腫瘤局部乏氧，進(jìn)而限制了氧依賴的PDT療法療效。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種腫瘤靶向性載體，采用乏氧趨向性大腸桿菌Nissle 1917包被非氧依賴性AIE光敏劑TBP-2(AIE luminogens loaded E.coli，AE)，使光敏劑TBP-2在低氧腫瘤組織中富集，提高其腫瘤部位特異靶向性，并且Type I型光敏劑有效解決腫瘤微環(huán)境缺氧抑制PDT療效的問題。

由于厭氧細(xì)菌，如沙門氏菌、雙歧桿菌和大腸桿菌等，具有乏氧趨向性可在腫瘤部位繁殖，可用于對(duì)缺氧的腫瘤組織的精確的靶向性；并且大腸桿菌屬Nissle 1917(EcN)能長(zhǎng)期穩(wěn)定定植于腸道，與腸上皮細(xì)胞相互作用，被廣泛用于預(yù)防傳染性腹瀉、炎性腸疾病如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，防止新生兒消化道內(nèi)病原菌定殖等，和發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)生物學(xué)功能。因此，光敏劑與厭氧或具有組織特異性細(xì)菌的聯(lián)合應(yīng)用，為光動(dòng)力治療的臨床應(yīng)用提供新思路。

一種腫瘤靶向性載體，所述的腫瘤靶向性載體為負(fù)載有AIE光敏劑的厭氧細(xì)菌或組織特異性細(xì)菌。

所述的AIE光敏劑為帶兩個(gè)正電荷的TBP-2，該帶兩個(gè)正電荷的AIE光敏劑TBP-2具有高效附著特性，能夠高效地附著在部分細(xì)菌表面。

所述的厭氧細(xì)菌或組織特異性細(xì)菌包括大腸桿菌、沙門氏菌、雙歧桿菌。

本發(fā)明的腫瘤靶向性載體在制備能夠完成腫瘤治療藥物，尤其是治療結(jié)直腸癌藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的腫瘤靶向性載體在制備同時(shí)能夠完成腫瘤光動(dòng)力學(xué)治療和腫瘤成像的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明還提供一種腫瘤靶向性載體的制備方法，如圖1所示，包括以下步驟：

1-1.制備帶有兩個(gè)正電荷的光敏劑TBP-2；