[發明專利]一種新型螯合劑及其制備方法

在審

• 申請號: 202011114723.6
• 申請日: 2020-10-16
• 公開（公告）號: CN112390733A
• 公開（公告）日: 2021-02-23
• 發明（設計）人: 李建國;高潔;王若琪;劉歡;胡波;尹晶晶;秦秀軍
• 申請（專利權）人: 中國輻射防護研究院
• 主分類號: C07C309/49
• 分類號: C07C309/49;C07C303/22;A61K31/185;A61P39/04
• 代理公司: 北京天悅專利代理事務所(普通合伙) 11311
• 代理人: 任曉航;周敏毅

本發明屬于化學制藥技術領域，涉及一種新型螯合劑及其制備方法。所述的新型螯合劑的結構如式(I)所示，其中n為1?10的自然數。利用本發明的新型螯合劑及其制備方法，能夠使制備得到的新型螯合劑更好的促進錒系元素在體內排放。

技術領域

本發明屬于化學制藥技術領域，涉及一種新型螯合劑及其制備方法。

背景技術

錒系元素均為放射性元素，是化學元素周期表IIIB族中原子序數為89-103的15種化學元素的統稱，包括錒、釷、鏷、鈾、镎、钚、镅、鋦、锫、锎、锿、鐨、鍆、锘、鐒。

由于戰爭或突發事件(如硬氣核泄漏或擴散)，如海灣戰爭使用貧鈾彈、切爾諾貝利核泄漏事件、日本福島核泄漏事件，錒系元素尤其是钚和鈾，經食道或者皮膚等進入體內，會造成人體長期輻射損傷、化學毒性；其聚集沉淀在受傷部位會產生電離能力很強的α離子，進而產生活性氧自由基及過氧化物，逐漸導致細胞組織凋亡后會引起致癌細胞突變及致畸突變等，例如钚能致骨肉瘤。因此，錒系元素污染引發的人體安全和環境污染問題引起全世界持續廣泛關注。

對于錒系元素造成的污染，最常見也是最有效的處理方法是促排配體與錒系元素形成水溶性螯合物，加快錒系元素通過體液及糞便等通道排出。故研究開發高效和低毒性的錒系元素促排絡合物或者螯合劑是防治錒系元素污染研究的難點。

有效的錒系元素螯合劑需要有以下特點：生理條件下可以高選擇性的與放射性核素結合而不與其它人體內金屬離子結合；在治療窗口內，生物毒性必須很低，副作用小等。常見的錒系元素螯合劑主要有三類，分別是兒茶酚胺類、異羥肟酸類、羥基吡咯酮類。藥物科學家在這三類化合物結構改造上做了大量探索，獲得了很大收獲。

錒系元素中，鈾通常以比較穩定的酰氧鈾形式存在，鈦鐵試劑作為一種二齒螯合劑，是兒茶酚胺類螯合物，對酰氧鈾有很高的親和力，其及時給藥可以治療急性鈾中毒。但鈦鐵試劑由于給藥量最高可達300μmol/kg，故有很強腎毒性，因而被臨床淘汰。研究表明，鏈狀的四齒配體比單獨的二齒配體具有更好的螯合性，因此可對鈦鐵試劑進行結構修飾改造成鏈狀的四齒配體新型配合物NBED。

新型螯合劑NBED，化學名稱N₁,N₂-雙(2,3-二羥基-4,6-二磺酸芐基)亞乙基二胺，資料顯示其經過動物實驗研究，毒性適中。NBED能與錒系元素通過氫鍵形成五元環螯合物，能促進錒系元素在體內排放。

發明內容

本發明的首要目的是提供一種新型螯合劑，以能夠更好的促進錒系元素在體內排放。

為實現此目的，在基礎的實施方案中，本發明提供一種新型螯合劑，所述的新型螯合劑的結構如下式(I)所示：

其中：

n為1-10的自然數。

在一種優選的實施方案中，本發明提供一種新型螯合劑，其中所述的新型螯合劑為N₁,N₂-雙(2,3-二羥基-5-磺酸芐基)亞乙基二胺或N₁,N₂-雙(2,3-二羥基-5-磺酸芐基)亞正丙基二胺。

本發明的第二個目的是提供一種上述新型螯合劑的制備方法，以能夠更好的制備上述新型螯合劑，制得上述新型螯合劑能夠更好的促進錒系元素在體內排放。

為實現此目的，在基礎的實施方案中，本發明提供一種上述新型螯合劑的制備方法，所述的制備方法依次包括如下步驟：

(1)將鄰苯二酚-磺酸溶于溶劑中，再加入乙二胺或其同系物，攪拌混勻后加入甲醛或多聚甲醛繼續攪拌；

(2)升溫至回流進行反應；

(3)停止反應，自然冷卻至室溫，精制后得到所述的新型螯合劑。