[發明專利]奧替溴銨在抗腫瘤中的應用

有效

• 申請號: 202011111243.4
• 申請日: 2020-10-16
• 公開（公告）號: CN114377003B
• 公開（公告）日: 2023-09-15
• 發明（設計）人: 張乃霞;王慧;丁怡鸞
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K31/235
• 分類號: A61K31/235;A61P35/00
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 徐迅;高一平

本發明涉及醫藥技術領域，涉及奧替溴銨(Otilonium?Bromide)在腫瘤治療中的新用途。具體地，本發明首次發現了式(Ⅰ)所示化合物(奧替溴銨)對去泛素化水解酶USP28具有酶活抑制作用，并且因此下調腫瘤細胞內USP28底物蛋白c?Myc的水平，抑制腫瘤細胞增殖生長，有望開發成為靶向去泛素化酶USP28的抗腫瘤先導化合物或藥物。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地，涉及奧替溴銨在抗腫瘤中的應用。

背景技術

二十世紀以來，人類的生活環境不斷惡化，生活環境污染日趨加劇，人們與致癌因素的接觸越來越緊密，惡性腫瘤的發病率也逐年遞增，惡性腫瘤已經超過心腦血管疾病成為人類健康的最大敵人。根據世界衛生組織的實況報道，腫瘤即癌癥是世界的第二大死因，2012年有1400萬人被診斷為癌癥。據估計，到2023年，全球每年新增患癌病例將增至2200萬，到2035年將增至2400萬，即未來20年，癌癥病例將增加五成。報告數據顯示，我國癌癥新增病例和死亡病例位居全球之冠。因此，本領域迫切需要開發有效的抗腫瘤藥物。

而去泛素化水解酶USP28具有重要的生物學功能，參與多種腫瘤相關信號通路的調控。通過靶向抑制USP28，將會是一種有效的抑制腫瘤細胞增殖的思路。

奧替溴銨在臨床上通常被應用為解痙藥，可以緩解腹部疼痛、脹氣與腸易激綜合征的復發。該藥物是乙酰膽堿受體抑制劑，可以抑制細胞內乙酰膽堿誘導的Ca²⁺信號。然而，目前尚未有文獻報道奧替溴銨對去泛素化酶USP28的酶活抑制作用和對腫瘤細胞的增殖抑制作用。

發明內容

本發明的目的是提供奧替溴銨在抗腫瘤方面的新應用。具體地，本發明揭示了奧替溴銨通過抑制USP28的活性，下調腫瘤細胞內USP28底物蛋白c-Myc的水平，從而抑制腫瘤細胞增殖生長，具有有效的抗腫瘤作用。

在本發明的第一方面，提供了一種式(Ⅰ)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，或含所述化合物的制劑的用途，用于制備

a)抑制USP28酶活性的藥物；

b)抑制腫瘤細胞增殖的藥物；

c)治療、緩解、預防由腫瘤引起的相關疾病的藥物。

在另一優選例中，所述腫瘤為在USP28高表達相關的腫瘤。

在另一優選例中，所述腫瘤選自：直腸癌、乳腺癌、非小細胞肺癌和神經膠質瘤、或其組合。

在另一優選例中，所述制劑為口服的或者非口服的。

在另一優選例中，所述的制劑包括：粉劑、顆粒劑、膠囊劑、注射劑、酊劑、口服液、片劑、含片、或滴丸。

在另一優選例中，所述制劑進一步包含：

選自下組的抗腫瘤藥物：卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑、曲氟尿苷復方片、康奈非尼、瑞戈非尼、哌柏西利或替莫唑胺。

在本發明的第二方面，提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物含有：

i)式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其前藥；

ii)其他抗腫瘤藥物，可以包括(但不限于)卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑、曲氟尿苷復方片、貝伐株單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗、康奈非

尼、瑞戈非尼、哌柏西利、替莫唑胺和阿特珠單抗；

iii)藥學上可接受的載體。

在另一優選例中，所述藥物組合物為注射劑、片劑、膠囊劑、丸劑、懸浮劑或乳劑。

在另一優選例中，所述藥物組合物為口服劑型、經皮劑型、靜脈或肌肉注射劑型。