[發明專利]一種微環境響應型成骨細胞靶向載藥納米粒子及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202011109485.X
• 申請日: 2020-10-16
• 公開（公告）號: CN112220777B
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發明（設計）人: 王晨曦;張宇;馬婷;林野;邸萍;葛兮源
• 申請（專利權）人: 北京大學口腔醫學院
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K47/30;A61K47/69;A61K31/137;A61P19/10;A61P19/08;A61K49/00
• 代理公司: 天津創信方達專利代理事務所(普通合伙) 12247
• 代理人: 李京京

本發明公開了一種微環境響應型成骨細胞靶向載藥納米粒子及其制備方法和應用，所述微環境響應型成骨細胞靶向載藥納米粒子包括pH響應納米粒子和負載于所述pH響應納米粒子上的多巴胺，所述pH響應納米粒子括位于核心的上轉化納米粒子、修飾在所述納米粒子表面用于載藥的柱芳烴、以及連接于所述柱芳烴上位于最外層的門控結構，所述門控結構包括具有pH響應能力的磷酰基團。本發明可實現時空特異性控釋藥物，增強對成骨細胞的靶向性。

技術領域

本發明涉及靶向給藥技術領域，特別是涉及一種微環境響應型成骨細胞靶向載藥納米粒子及其制備方法和應用。

背景技術

成骨細胞(osteoblast)由間充質干細胞分化形成，能特異性分泌多種生物活性物質，促進新骨形成，調控機體內成骨及破骨的功能平衡，維持骨穩態(homeostasis)。

成骨細胞的功能活性，對加速骨缺損的修復以及骨質疏松治療具有重要的意義，因此，通過藥物增強細胞的分化活性成為了治療上述疾病的主要手段。傳統的給藥方式主要通過口服或局部組織工程支架釋放具有促進細胞成骨分化的生物活性分子，如骨形成蛋白(BMP)、甲狀旁腺素(PTH)等。然而，上述藥物靶向性較差：濃度低時，空間靶向性低使得藥物難以富集到成骨細胞上發揮作用；濃度高時，時間靶向性低使得藥物持續作用于增強成骨，破壞機體骨穩態，引起負反饋等機制，降低藥物效率，引起毒副作用。

開發具有高時空靶向性的載體材料，對于增強現有活性分子治療骨質疏松及骨缺損，具有重要的意義。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中存在的促進細胞成骨分化的生物活性分子靶向性較差的問題，而提供一種微環境響應型成骨細胞靶向載藥納米粒子。

本發明的另一個目的是提供所述微環境響應型成骨細胞靶向載藥納米粒子的制備方法。

本發明的另一個目的是提供所述微環境響應型成骨細胞靶向載藥納米粒子的應用。

為實現本發明的目的所采用的技術方案是：

一種pH響應納米粒子，包括位于核心的上轉化納米粒子、修飾在所述納米粒子表面用于載藥的柱芳烴、以及連接于所述柱芳烴上位于最外層的門控結構，所述門控結構包括具有pH響應能力的磷酰基團。

在上述技術方案中，所述門控結構為磷酰基聚合物。

在上述技術方案中，所述pH響應載藥納米粒子的粒徑為20-50nm。這一粒徑范圍與成骨細胞的尺寸匹配，能夠更好的作用于成骨細胞。

在上述技術方案中，所述柱芳烴通過主客體交換連接在位于核心的納米粒子上，具有五邊型柱狀結構，以利用靜電力加載藥物，所述五邊型柱狀結構的外側通過主客體交換連接磷酰基團作為門控結構。

本發明的另一方面，所述pH響應納米粒子作為響應成骨弱堿性微環境的藥物載體的應用。

本發明的另一方面，一種成骨弱堿性微環境響應型載藥納米粒子，包括所述pH響應納米粒子和負載于所述pH響應納米粒子上的多巴胺。

在上述技術方案中，利用物理吸附技術，使多巴胺與柱芳烴間形成靜電力，實現藥物加載。

本發明的另一方面，所述成骨弱堿性微環境響應型載藥納米粒子在促進新骨形成、加速骨缺損修復的應用。

在上述技術方案中，所述成骨弱堿性微環境響應型載藥納米粒子應用于制備促進骨缺損修復靶向藥物，或制備骨質疏松的靶向藥物。

本發明的另一方面，一種復合載藥材料，包括宏觀載體材料和加載于所述宏觀載體材料上的所述成骨弱堿性微環境響應型載藥納米粒子。

在上述技術方案中，所述宏觀載體材料為水凝膠或同軸電紡絲。