[發(fā)明專利]CK2抑制劑在制備類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011103656.8
• 申請(qǐng)日: 2020-10-15
• 公開（公告）號(hào): CN112274642A
• 公開（公告）日: 2021-01-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葉華;胡凡磊;付冬冬;栗占國
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京大學(xué)人民醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K45/00
• 分類號(hào): A61K45/00;A61K31/4745;A61K31/4192;A61K31/4184;A61K31/4164;A61K31/519;A61K31/192;A61K31/366;A61P29/00;A61P19/02;A61P19/04;A61P19/08
• 代理公司: 北京同輝知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11357
• 代理人: 孫艷敏

本發(fā)明提供了CK2抑制劑在制備類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物中的應(yīng)用，CK2抑制劑可以顯著減緩膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)小鼠的疾病評(píng)分，降低滑膜炎癥以及骨侵蝕程度，而且沒有明顯的器官毒性及副作用，適合制備類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及CK2抑制劑在制備類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種抗原驅(qū)動(dòng)、T細(xì)胞介導(dǎo)的全身性自身免疫疾病，可導(dǎo)致嚴(yán)重的關(guān)節(jié)畸形，是主要致殘性疾病之一。全世界類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患病率約為1％，在我國該病的患病率為0.24％-0.4％，患病人數(shù)約為500萬。目前大部分患者因?yàn)榀熜芳鸦驀?yán)重不良反應(yīng)而使病情不能得到控制。在2006年進(jìn)行的第二次全國殘疾人抽樣調(diào)查中，致殘性關(guān)節(jié)病在導(dǎo)致肢體殘疾的21類病因中位列第二位，其中79.4％為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎致殘，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。因此，尋找新的療效好且副作用小的靶向治療方法顯得尤為重要。

蛋白激酶CK2，又名酪蛋白激酶2(Casein KinaseⅡ)，是一種能活化絲氨酸/蘇氨酸的激酶。它由兩個(gè)催化亞基(CK2α與CK2α’)和兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基(CK2β與CK2β’)組成，在真核生物中廣泛存在，參與調(diào)節(jié)正常細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化、凋亡在內(nèi)的多種生命活動(dòng)。以往的研究表明，CK2在兒童髓母細(xì)胞瘤腫瘤生長(zhǎng)、子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖、去勢(shì)抵抗前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)等過程中有促進(jìn)作用，CK2對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病是否有影響，目前還沒有研究。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種CK2抑制劑的新用途，同時(shí)也提供了新的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物和方式。

本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下：

第一方面，本發(fā)明提供了CK2抑制劑在制備類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物中的應(yīng)用。

進(jìn)一步地，上述應(yīng)用中，所述CK2抑制劑為CX-4945、CX5011、BMS-595、BMS-211、POM、四溴苯三唑(TBB)、DMAT、TMCB、TTP 22、(E)-3-(2,3,4,5-四溴苯基)丙烯酸(TBCA)或鞣花酸。

進(jìn)一步地，上述應(yīng)用中，所述治療藥物為口服劑型。

第二方面，本發(fā)明還提供了一種類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物，其包括CK2抑制劑。

更進(jìn)一步地，上述藥物中，所述CK2抑制劑為CX-4945、CX5011、BMS-595、BMS-211、POM、四溴苯三唑(TBB)、DMAT、TMCB、TTP 22、(E)-3-(2,3,4,5-四溴苯基)丙烯酸(TBCA)或鞣花酸。

更進(jìn)一步地，上述藥物為口服劑型，CK2抑制劑為CX-4945。

CX-4945英文名稱Silmitasertib，分子式C H ClN O，結(jié)構(gòu)式如下所示：

CX-4945能夠下調(diào)CK2的活性表達(dá)，抑制CK2調(diào)節(jié)的PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路激活。CX5011是CX-4945的類似物，能夠在CK2的活性位點(diǎn)結(jié)合，進(jìn)而抑制CK2的活性(Unprecedented selectivity and structural determinants of a new class ofprotein kinase CK2 inhibitors in clinical trials for the treatment of cancer，Biochemistry.2011Oct 4；50(39):8478-88.doi:10.1021/bi2008382.Epub 2011Sep 7.)。

BMS-211(FW：825.24)、BMS-595(FW：532.44)均是強(qiáng)效和選擇性的ATP競(jìng)爭(zhēng)性CK2抑制劑。