[發明專利]苯并咪唑類化合物激酶抑制劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202011099789.2
• 申請日: 2017-09-06
• 公開（公告）號: CN112250669B
• 公開（公告）日: 2022-02-25
• 發明（設計）人: 劉世強;周遠峰;吳雪松;包如迪
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業集團有限公司;上海翰森生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61P35/00;A61P35/04;A61K31/506
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

1.通式(V)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：

其中：

M為NR₂

R為氟；

R₁為C_1-3烷基或鹵素；

R₂相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-3烷基、C_1-3鹵代烷基、C_3-6環烷基和-(CH₂)_nNR₄R₅，其中所述的C_1-3烷基、C_3-6環烷基，任選進一步被選自C_1-3烷基、C_1-3鹵代烷基、鹵素、氨基、氰基、羥基、C_1-3烷氧基、C_1-3鹵代烷氧基和C_1-3羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

R₄和R₅相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-3烷基和C_1-3鹵代烷基；且

y為2；

x為0；

n為1、2、3、4或5。

2.根據權利要求1所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，R₁為甲基。

3.根據權利要求1所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，R₂選自C_1-3烷基、C_1-3鹵代烷基和-(CH₂)_nNR₄R₅，其中所述的C_1-3烷基任選進一步被選自鹵素、羥基和氰基中的一個或多個取代基所取代。

4.根據權利要求1所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，R₄和R₅各自獨立地選自C_1-3烷基。

5.如下所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，化合物的具體結構為：

6.權利要求1-4任一項所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的制備方法，包括如下步驟：

通式化合物(V-A)和通式化合物(V-B)偶聯后得到通式(I)化合物，該通式(I)化合物任選進一步反應，或進一步脫保護基得到不同的通式(I)化合物，其中偶聯反應中催化試劑選自Pd₂(dba)₃和Xantphos試劑；

其中：

X為鹵素；

環A為L為羰基、

R、R₁、R₂、M、y和x分別為如權利要求1-4所述。

7.根據權利要求6所示的制備方法，X為氯。

8.一種藥物組合物，其包括治療有效劑量的權利要求1-5任一所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。

9.根據權利要求1-5任一所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或權利要求8所述的藥物組合物在制備用于治療和/或預防由CDK激酶4和/或6介導的癌癥或腫瘤相關疾病的藥物中的應用。

10.根據權利要求9所述的應用，其特征在于，所述癌癥或腫瘤相關疾病選自腦瘤、肺癌、肝癌、胃癌、口腔癌、頭頸癌、腸癌、腎癌、食管腺癌、鱗狀上皮細胞癌、甲狀腺癌、骨癌、皮膚癌、原位癌、淋巴瘤、神經纖維瘤、成神經細胞瘤、肥大細胞腫瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、膠質瘤或肉瘤。