[發明專利]一種帕拉米韋雜質F及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 202011098098.0
• 申請日: 2020-10-14
• 公開（公告）號: CN112724046A
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發明（設計）人: 王志國;楊虎斌;李學東;蘇明明;張帝
• 申請（專利權）人: 天津應天成科技有限公司
• 主分類號: C07C279/16
• 分類號: C07C279/16;C07C277/08;G01N1/28
• 代理公司: 北京集智東方知識產權代理有限公司 11578
• 代理人: 吳倩

本發明提供了一種帕拉米韋雜質F，其結構式如(I)式所示：一種帕拉米韋雜質F的制備方法，包括如下步驟：A、帕拉米韋在酸性溶劑條件下反應，所述帕拉米韋與酸性溶劑的重量體積比為1:10～1:100，單位為Kg：L；反應溫度為20～100℃，反應時間為2～10h，得到反應液；B、將上述反應液減壓濃縮后得到帕拉米韋雜質F。通過對帕拉米韋雜質的研究，本發明獲得了一種全新的帕拉米韋的雜質F，帕拉米韋雜質F為鹽酸鹽，通過對其進行質譜測定，扣除氯化氫后，MS中有[M+1]峰287.39，其相應分子量為286.39，純度達到95.0％以上，可作為雜質研究的對照品用于帕拉米韋含量測定，可有效保障帕拉米韋的用藥安全。

技術領域

本發明涉及但不限于藥物化學領域，特別是涉及一種帕拉米韋雜質F 及其制備方法和用途。

背景技術

帕拉米韋，化學名稱為：(1S,2S,3S,4R)-3-[(S)-1-乙酰氨基-2-乙基丁基]-4-胍基-2-羥基環戊烷-1-羧酸；是一種以流感病毒表面糖蛋白神經氨酸酶為作用靶點的神經氨酸酶抑制劑，是首款獲批的作為單次靜脈注射使用的神經氨酸酶抑制劑。帕拉米韋適用于年齡在18歲及以上患有急性無并發癥流感并僅有兩天流感癥狀的患者，現有臨床試驗數據證明其對甲型流感和乙型流感有效。

根據國際公認的藥品注冊要符合人用藥品注冊技術國際協調會(ICH) 及歐洲藥典等的要求，其對藥物中雜質需要進行嚴格控制，ICH要求對原料藥在合成，精制和儲存過程中最有可能產生的實際存在的和潛在的雜質進行概述，如不對這些雜質進行嚴格控制，可能對人體產生嚴重的毒副作用。可見雜質的研究對藥品質量和患者安全用藥有著重要的意義。

目前，已知的帕拉米韋的雜質包括雜質：

通過對帕拉米韋的雜質研究過程中，發現了帕拉米韋雜質F，未見其他文獻中有關該雜質的相關報道。

發明內容

本發明的目的是，帕拉米韋雜質F是帕拉米韋制備過程中產生的雜質，同時，目前未有文獻報道對該雜質進行研究和合成，通過控制該雜質在制備過程中的含量，有利于用藥的安全性。

本發明采用的技術方案為：

一種帕拉米韋雜質F，其結構式如(I)式所示：

一種帕拉米韋雜質F的制備方法，包括如下步驟：

A、帕拉米韋在酸性溶劑條件下反應，所述帕拉米韋與酸性溶劑的重量體積比為1:10～1:100，單位為Kg：L；反應溫度為20～100℃，反應時間為 2～10h，得到反應液；

B、將上述反應液減壓濃縮后得到帕拉米韋雜質F，反應式如下：

優選的，所述酸性溶劑為鹽酸、磷酸、硫酸、甲酸、冰乙酸中的一種。

優選的，所述酸性溶劑為鹽酸的水溶液，濃度為1mol/L至10mol/L。

優選的，所述鹽酸水溶液的濃度為6mol/L。

優選的，所述帕拉米韋與6mol/L鹽酸水溶液的重量體積比為1:30，單位為Kg：L。

優選的，所述反應溫度為50～60℃，反應時間為4～5h。

優選的，所述帕拉米韋雜質F在帕拉米韋原料藥或制劑的質量控制中作為對照品的用途。

本發明獲得的有益效果為：通過對帕拉米韋雜質的研究，本發明獲得了一種全新的帕拉米韋的雜質F，帕拉米韋雜質F為鹽酸鹽，通過對其進行質譜測定，扣除氯化氫后，MS中有[M+1]峰287.39，其相應分子量為 286.39，純度達到95.0％以上，可作為雜質研究的對照品用于帕拉米韋含量測定，可有效保障帕拉米韋的用藥安全。

附圖說明