[發明專利]一種帕拉米韋中間體9雜質F及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 202011098093.8
• 申請日: 2020-10-14
• 公開（公告）號: CN112266341A
• 公開（公告）日: 2021-01-26
• 發明（設計）人: 王艷錘;丘忠麗;李學東;董東英;王秀秀
• 申請（專利權）人: 天津應天成科技有限公司
• 主分類號: C07C271/24
• 分類號: C07C271/24;C07C269/06;C07C269/08;G01N1/28
• 代理公司: 北京集智東方知識產權代理有限公司 11578
• 代理人: 吳倩

本發明提供了一種帕拉米韋中間體9雜質F，其結構式如(I)式所示：帕拉米韋中間體9雜質F制備方法，包括以下步驟：A、帕拉米韋中間體8在有機溶劑和酸性溶液中與還原劑進行還原反應，反應溫度為?20～100℃，反應時間為2～10h，得到反應溶液；B、將上述反應溶液減壓濃縮后得到帕拉米韋中間體9雜質F的粗品，經過純化，得到帕拉米韋中間體9雜質F。通過對帕拉米韋雜質的研究，本發明獲得了一種全新的帕拉米韋中間體9的雜質F，通過對其進行質譜測定，MS中有[M+1]峰359.26，其相應分子量為358.25，純度達到90.0％以上，可作為雜質研究的對照品用于帕拉米韋含量測定，可有效保障帕拉米韋的用藥安全。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體的涉及一種帕拉米韋中間體9雜質F及其制備方法和用途。

背景技術

帕拉米韋，化學名稱為：(1S,2S,3S,4R)-3-[(S)-1-乙酰氨基-2-乙基丁基]-4-胍基-2-羥基環戊烷-1-羧酸；是一種以流感病毒表面糖蛋白神經氨酸酶為作用靶點的神經氨酸酶抑制劑，是首款獲批的作為單次靜脈注射使用的神經氨酸酶抑制劑。帕拉米韋適用于年齡在18歲及以上患有急性無并發癥流感并僅有兩天流感癥狀的患者，現有臨床試驗數據證明其對甲型流感和乙型流感有效。

根據國際公認的藥品注冊要符合人用藥品注冊技術國際協調會(ICH)及歐洲藥典等的要求，其對藥物中雜質需要進行嚴格控制，ICH要求對原料藥在合成，精制和儲存過程中最有可能產生的實際存在的和潛在的雜質進行概述，如不對這些雜質進行嚴格控制，可能對人體產生嚴重的毒副作用。可見雜質的研究對藥品質量和患者安全用藥有著重要的意義。

目前，已知的帕拉米韋的雜質包括雜質1-9：

通過對帕拉米韋的雜質研究過程中，發現了帕拉米韋中間體9雜質F，未見其他文獻中有關該雜質的相關報道。

發明內容

本發明的目的是為了解決現有技術中存在的缺點，帕拉米韋中間體9雜質F是帕拉米韋制備過程中產生的雜質，同時，目前未有文獻報道對該雜質進行研究和合成，通過控制該雜質在制備過程中的含量，有利于用藥的安全性。

本發明采用的技術方案為：

一種帕拉米韋中間體9雜質F，其結構式如(I)式所示：

帕拉米韋中間體9雜質F制備方法，包括以下步驟：

A、帕拉米韋中間體8在有機溶劑和酸性溶液中與還原劑進行還原反應，反應溫度為-20～100℃，反應時間為2～10h，得到反應溶液；

B、將上述反應溶液減壓濃縮后得到帕拉米韋中間體9雜質F的粗品，經過純化，得到帕拉米韋中間體9雜質F；反應式如下：

優選的，所述有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或四氫呋喃中的一種或者幾種；所述酸性溶液為鹽酸，磷酸，檸檬酸等有機酸或無機酸中的一種；所述還原劑為鈀碳、氫氧化鈀、二氧化鉑中的一種或幾種。

優選的，所述有機溶劑優先為甲醇；所述酸性溶液優先為鹽酸；所述還原劑優選為二氧化鉑。

優選的，所述反應溫度優選為20～50℃，所述反應時間優選為3～5h。

優選的，所述帕拉米韋中間體9雜質F純化的具體方法為：帕拉米韋中間體9雜質F過柱分離、制備TLC板分離和制備液相分離。

帕拉米韋中間體9雜質F的用途，帕拉米韋中間體9雜質F在帕拉米韋原料藥或制劑的質量控制中作為對照品的用途。