[發明專利]多功能前藥及其衍生物，制備方法、藥物組合物和應用

有效

• 申請號: 202011095553.1
• 申請日: 2020-10-14
• 公開（公告）號: CN112209954B
• 公開（公告）日: 2022-03-29
• 發明（設計）人: 茍少華;房雷;劉執坤
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;A61K31/69;A61K47/54;A61K47/55;A61K45/06;A61P25/28
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

本發明公開了一種多功能前藥及其衍生物，制備方法、藥物組合物和應用。該多功能前藥的化學結構如式I所示，其衍生物為該多功能前藥的異構體、非對映異構體、對映異構體、互變異構體、溶劑化物、溶劑化物的鹽、藥學上可接受的鹽或它們的混合物。在藥物設計上，通過芳基硼酸酯將膽堿酯酶抑制劑他克林衍生物與非甾體抗炎藥拼合，從而發揮協同作用，實現良好的血腦屏障通過能力，在正常生理條件下穩定，對ROS具有良好的響應特性。ROS可介導該多功能前藥及其衍生物快速分解，特異性釋放出膽堿酯酶抑制劑他克林衍生物與非甾體抗炎藥，起到緩解神經炎癥、抑制膽堿酯酶活性和增強認知功能等功效，可制備為靶向治療阿爾茨海默癥的藥物。

技術領域

本發明涉及一種多功能前藥及其衍生物，制備方法、藥物組合物和應用；尤其涉及一種以芳基硼酸酯為連接基團的含膽堿酯酶抑制劑他克林衍生物與非甾體抗炎藥的多功能前藥及其衍生物，制備方法、藥物組合物和在制備靶向治療阿爾茨海默癥藥物中的應用。

背景技術

阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease，AD)是一種與年齡相關的神經退行性疾病，其特征是認知功能逐漸衰退、行為障礙和記憶力減弱。據估計，2018年，在美國大約有5000萬人受到AD的影響，預計到2050年，這一數字將達到1.51億人。隨著我國逐步進入老齡社會，AD患者數量的快速增長給社會和經濟發展帶來巨大壓力。

目前，臨床上治療AD的藥物主要為乙酰膽堿酯酶抑制劑(Acetylcholinesteraseinhibitors，AChEIs)，包括他克林(Tacrine)、多奈哌齊(Donepezil)、卡巴拉汀(Rivastigmine)和加蘭他敏(Galantamine)等，它們主要通過抑制乙酰膽堿(Acetylcholine，ACh)的水解維持神經突觸間的遞質水平，改變AD患者的行為表現。然而，這些治療策略僅為對癥治療，只能延緩AD患者認知和行為功能進一步衰退。因此，開發新型抗AD藥物具有重要意義。

由于AD的確切病因目前并未完全明了，抗AD藥物的開發極具有挑戰性。當前，根據AD的病理學研究進展，人們提出了以下的致病因素：淀粉樣蛋白β(Aβ)的產生和聚集、tau蛋白的高度磷酸化、活性氧簇(ROS)、突觸間膽堿能水平降低和炎癥反應等，且這些病因在某些程度上相互作用進一步促進AD的發病進程。基于AD致病因素假說，前期研究主要將注意力集中在Aβ級聯假說，通過減少Aβ生成、增加Aβ清除和抑制Aβ聚集達到治療目的。這些藥物雖然有一些已進入臨床研究，但迄今未能取得重大突破。這表明，單一靶點藥物很難獲得理想的療效。考慮到AD多種致病因素特征，新型抗AD化合物應該具有‘多靶點’的特點。為了達到這個目的，基于‘多靶點’藥物設計策略，人們設計了許多功能性分子，旨在靶向和調節AD多種病理過程，提升化合物功效。黃玲等人報道了新型喹啉-吲哚雜化物(8-HQ-MC-1)，研究結果顯示，8-HQ-MC-1有較好的抗氧化活性(等同5倍當量Trolox)，螯合金屬離子，調控Aβ蛋白聚集，具有滋養神經和神經保護作用。Nepovimova等人設計了一系列他克林-1,4-萘醌雜化物，經篩選得到了化合物TAC-MC-2，研究結果表明TAC-MC-2選擇性抑制膽堿酯酶，對乙酰膽堿酯酶(AChE)和丁酰膽堿酯酶(BuChE)的IC₅₀分別為0.72nM和542nM，可清除過量ROS，抑制Aβ₄₂誘導產生的細胞毒性。Pi等人報道了他克林-阿魏酸雜化物TAC-MC-3，其能夠抑制Aβ₄₀自身聚集或者AChE誘導的聚集，調節PC12細胞死亡和ROS堆積。Benchekroun等人構建了化合物TAC-MC-4，研究結果顯示，TAC-MC-4是潛在的膽堿酯酶抑制劑，對AChE和BuChE的IC₅₀分別為1290nM和234nM，具有較強的ROS清除能力(等同9.1倍當量Trolox)，激活Nrf 2途徑，通過多種途徑調節AD病癥。

然而，已有的研究僅具有‘多靶點’的特性，無法實現藥物的精準釋放。一方面會引發脫靶效應，引起系統毒性；另一方面也會致使病灶部位藥物濃度不足，降低療效。

發明內容