[發明專利]一種大位阻氮雜環卡賓鈀配合物及其制備方法與應用和基于其的索尼吉布的合成方法

在審

• 申請號: 202011094236.8
• 申請日: 2020-10-14
• 公開（公告）號: CN112209972A
• 公開（公告）日: 2021-01-12
• 發明（設計）人: 邱立勤;歐陽嘉盛
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;B01J31/22;C07D413/04;C07C209/10;C07C211/54;C07C211/48;C07D295/033;C07D295/023;C07D213/74;C07D417/12;C07D471/04;C07D405/14;C07D401/12
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 雷月華

本發明屬于有機合成及化學催化技術領域，公開了一種大位阻氮雜環卡賓鈀配合物及其制備方法與其在室溫空氣條件下高效催化C?N偶聯反應的應用，和基于其的索尼吉布的合成方法。本發明的大位阻氮雜環卡賓鈀配合物結構以二苯基咪唑為主配體骨架、官能團化烯丙基為輔助配體，通過在催化劑的金屬中心旁邊引入官能團化烯丙基作為輔助配體，具有顯著提升的催化活性及穩定性，可應用于高效催化C?N偶聯反應，特別是可在室溫條件下高效催化C?N偶聯反應，并能得到高達99％的收率。本發明還提供了一種以芳基/脂肪胺、芳基氯代物為反應物，鈀催化體系催化下，室溫下三步法合成索尼吉布的方法，本發明合成方法步驟少、總收率可高達74.5％。

技術領域

本發明屬于有機合成及化學催化技術領域，特別涉及一種大位阻氮雜環卡賓鈀配合物及其制備方法與其在室溫條件下高效催化C-N偶聯反應的應用，和基于其的索尼吉布的合成方法。

背景技術

膦配體和氮雜環卡賓(NHC)配體都是強給電子配體，其鈀的配合物能高效催化氧化加成決速步的反應，但是它們在空間立體結構上卻有很大差異。1991年，Arduengo首次成功分離出氮雜環自由卡賓[J.Am.Chem.Soc.1991,113,361.]；1997年，Tolman等對膦配體空間立體結構進行了深入研究，并認為膦配體的空間立體結構呈圓錐形形狀，P上大位阻取代基團遠離金屬活性中心，不能很好地將金屬中心包裹起來，缺乏穩定性[Chem.Rec.1997,77,313.]。而氮雜環卡賓配體恰恰相反，N-芳環上的取代基呈下垂狀態，與金屬中心距離更近，使催化劑變得更穩定，不易生成鈀黑，因此能在空氣下，甚至在含水體系中進行高效催化。在隨后的二十多年里，氮雜環卡賓金屬配合物研究得到了迅速發展，已成為金屬有機催化領域的研究熱點，尤其是氮雜環卡賓鈀配合物催化的C-C、C-O、C-N偶聯反應等收獲頗豐。

過渡金屬催化C-N鍵形成反應對含氮分子的合成影響深遠，特別是鈀催化芳基鹵代物的胺化反應，在工業生產和學術研究中已成為一種非常有價值的工具，被廣泛應用于醫藥、農藥、功能材料等功能性化合物的合成與修飾。如下式所示，抗慢性髓細胞性白血病藥物Imatinib(伊馬替尼)和Nilotinib(尼洛替尼)、抗急性髓細胞性白血病藥物Enasidenib(恩西地平)、抗基底細胞癌藥物Sonidegib(索尼地吉)、抗帕金森病藥Piribedil(吡貝地爾)以及抗炎藥Mornifiumate (嗎尼氟酯)等。

迄今為止，二芳胺合成的主要途徑是通過鈀催化芳基鹵代物與芳基胺進行C-N偶聯反應來實現。目前該類反應主要有兩大挑戰，一個是底物適用類型上的挑戰，另一個是反應條件上的挑戰。怎樣才能使這類反應變得更為溫和、更加綠色、底物適用范圍更廣，是其高效配體及催化劑開發的核心問題。

由于芳雜環氯代物是惰性較大的化合物，在室溫條件下，過渡金屬很難插入C-Cl鍵進行底物活化，因此，目前絕大部分芳雜環氯代物的C-N偶聯是在高溫下完成的[(a)Chem.Commun.2011, 47,12358.(b)Chem.Sci.2013,4,916.(c)Angew.Chem.2017,129,10705.(d)J.Am.Chem.Soc.2018, 140,4721.(e)J.Org.Chem.2018,83,9144.]，雖然也有在室溫下反應的文獻報道[(a)J.Am.Chem. Soc.2006,128,4101.(b)Angew.Chem.2014,126,6600.]，但是其催化效率較低。因此，尋找新的催化體系與催化劑，在室溫下進行高效的C-N偶聯反應，依然是一大熱點和難點。