[發明專利]甲氧喹酸在制備用于治療和/或預防以T-型鈣通道為治療靶點的疾病的藥物中的應用

有效

• 申請號: 202011092544.7
• 申請日: 2020-10-13
• 公開（公告）號: CN112076193B
• 公開（公告）日: 2021-10-26
• 發明（設計）人: 陶金;張園;齊任飛;蔣星紅;錢志遠;孫玉芳
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: A61K31/4741
• 分類號: A61K31/4741;A61P29/00;A61P25/00;A61P9/06;A61P25/08;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州市中南偉業知識產權代理事務所(普通合伙) 32257
• 代理人: 楊慧林

本發明公開了一種甲氧喹酸在制備用于治療和/或預防以T?型鈣通道為治療靶點的疾病的藥物中的應用。本發明公開了甲氧喹酸的新用途，為開發用于治療和/或預防以T?型鈣通道為治療靶點的疾病的藥物提供了新的理論和技術支撐，在臨床治療領域具有廣泛的應用前景。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，尤其涉及一種甲氧喹酸在制備用于治療和/或預防以T-型鈣通道為治療靶點的疾病的藥物中的應用。

背景技術

離子通道是位于生物膜上的一類可以快速通透離子的蛋白，在感覺信號傳導、心臟搏動、平滑肌蠕動和激素分泌等過程中具有重要作用。離子通道特定位點的突變將導致通道功能發生異常，引起細胞功能紊亂，最終導致疾病的發生。而某些疾病又可使離子通道功能、結構發生改變，產生離子通道代償性疾病如神經病理性疼痛等。

鈣離子通道是體內分布最為廣泛、數量最多的離子通道。其中，電壓門控型鈣離子通道非常重要，可分為L-、P/Q-、N-、R-和T-型。T-型鈣通道為低電壓門控型鈣通道，又稱Cav3鈣通道，包括Cav3.1、Cav3.2和Cav3.3亞型。T-型鈣通道的激活閾值較低、失活速度較快，在靜息狀態下的神經元興奮調節中起重要作用，成為藥物作用和研發的一個重要靶標。T-型鈣通道的三個亞型結構相似，但在電流特征、分布以及生理功能上具有不同特征(Catterall WA等，Pharmacol Rev，2005，57，411-425)，這些不同特征決定了T-型鈣通道作為藥物靶點具有多樣性。

一方面，T-型鈣通道可作為疼痛治療的藥物靶點，主要包括以下證據和優勢：首先，神經T-型鈣通道尤其是Cav3.2亞型在整個疼痛感覺傳導和感受通路都有表達和分布，影響感覺的傳導(Zamponi，GW等，Brain Res Rev，2009，60，84-89)。對神經T-型鈣通道Cav3.2亞型進行基因敲減或基因敲除，會導致動物對傷害性刺激感覺敏感性降低(Bourinet E等，Pain，2016，157，15-22)。其次，遺傳或藥理學抑制神經Cav3電流會抑制神經元興奮性，而增強神經Cav3電流則會增加動作電位發放。以上結果表明，Cav3通道尤其是Cav3.2亞型在疼痛，特別是神經病理性疼痛及炎癥痛中發揮重要的生理作用。

另一方面，T-型鈣通道還可作為心律失常等疾病治療的藥物靶點(Mesirca P等，Front Physiol，2015，6，19)，分布于心臟浦肯野纖維細胞、竇房結和潛在起搏細胞上的Cav3.1亞型，能夠影響膜電位水平、觸發細胞內局部鈣釋放、激活內向鈉鈣交換電流、控制心臟電信號傳導和心臟起搏。研究發現心房起搏細胞上T-型鈣通道介導的電流在維持起搏細胞的復極、動作電位始動和竇房結自律性等方面發揮重要的生理意義。

另一方面，T-型鈣通道(主要是Cav3.1和Cav3.2亞型)還可作為癲癇等神經精神興奮性異常疾病治療的藥物靶點(Zamponi GW等，Pflugers Arch，2010，460，395-403)，研究發現Cav3.2亞型基因變異可以使T-型鈣通道電流增加，誘導神經元興奮，導致癲癇發作(Peloquin JB等，Epilepsia，2006，47，655-658)。在WAG/Rij癲癇鼠模型中應用選擇性T-型鈣通道阻滯劑可以有效控制癲癇發作。

另一方面，T-型鈣通道還可作為神經膠質瘤治療的藥物靶點，神經膠質瘤細胞中大量異常高表達Cav3.1亞型(Latour I等，2004，Glia，48,112-119)。研究表明，Cav3通道尤其是Cav3.1亞型對腫瘤，特別是神經膠質瘤的生長、遷移和分化過程具有重要的調節作用，抑制T-型鈣通道可顯著抑制神經膠質瘤的生長。

甲氧喹酸(Miloxacin)，也稱作米洛沙星，屬于第二代喹諾酮類藥物，廣泛用作臨床殺菌藥物。其化學名為4-二氫-1-乙基-6,7-亞甲氧基-4-喹啉酮-3-羧酸，分子式為C₁₂H₉NO₆，分子量為263.2，化學結構式如下：