[發明專利]一種咖啡因的合成方法

在審

• 申請號: 202011089709.5
• 申請日: 2020-10-13
• 公開（公告）號: CN112125903A
• 公開（公告）日: 2020-12-25
• 發明（設計）人: 韓峰;周英壯;郭少卿;張劍;袁斌;陳品;趙杰
• 申請（專利權）人: 石藥集團新諾威制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D473/12
• 分類號: C07D473/12
• 代理公司: 北京德和衡律師事務所 11405
• 代理人: 李國聰

本發明公開了一種咖啡因的合成方法，涉及含嘌呤環系的雜環化合物的制備技術領域。包括如下步驟：將氰乙酸和乙酸酐混合于30～80℃反應后，加入溶劑和二甲脲，回流反應完畢，降至室溫，過濾，濾液濃縮，合并固體得二甲氰乙酰脲，加入液堿調pH 8～11后在80～100℃反應，生成二甲基4AU；將二甲基4AU完全溶解在甲酸中，加入亞硝酸鈉，室溫反應后，加入催化劑，30～70℃下保溫，反應完畢回收催化劑，母液濃縮回收甲酸，得二甲基FAU；二甲基FAU加水、液堿，閉環反應，得茶堿鈉鹽；茶堿鈉鹽經甲化反應、精制，得到咖啡因。本發明方法原料易得，反應條件緩和易控制，步驟少，操作簡便，收率高，且產品質量大大提升，容易實現工業化生產。

技術領域

本發明涉及含嘌呤環系的雜環化合物的制備技術領域，尤其是一種咖啡因的合成方法。

背景技術

咖啡因(Caffeine)別名為:1,3,7-三甲基黃嘌呤或3,7-二氫-1,3,7-三甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮。咖啡因是一種黃嘌呤類化合物，具有神經興奮作用，應用于食品、藥品等領域，在可樂、餅干、功能性食品中應用廣泛，受到大家的歡迎。

目前已知的工業化合成咖啡因的方法主要是二甲脲法。即以氰乙酸和二甲脲為原料，經縮合、環合、亞化、水洗、加氫、酰化閉環、過濾等步驟首先生成中間產品茶堿鈉鹽，而后經過甲化、過濾生成粗咖啡因，再經過精制、結晶、過濾、干燥、制粒粉碎等步驟生產成品咖啡因。

此工藝對設備的要求不高，反應簡單容易進行，易實現工業化，因此，多年來一直被各生產廠家采用。但該工藝存在諸多缺點，如工藝步驟繁雜、路線長、副反應多、生產周期長；實際生產中為了保證后續成品的質量，需要在多個中間步驟增加過濾分離操作，使部分雜質隨母液離開反應體系，由此產生大量污水排放，COD和鹽度都較高，給環保處理帶來了不小的挑戰；雜質的影響使得粗品咖啡因需要經過兩次精制才能得到質量合格的成品；同時多步反應也抑制了收率的提升，總收率不到60％；此外，由于此工藝所用設備量大，且為間歇反應，用到的人力和能源都較多，增加了大量成本；同時由于間歇反應使得批與批間存在偶然因素，對質量的穩定性帶來了隱患。

鑒于上述工藝缺陷，多年來各生產企業和專家學者做了大量的研究。劉暉等發明了一種制備N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪(二甲DAU)的制備方法，開發了一種新的加氫還原體系，能夠使反應更加平穩可控，提高催化活性使二甲DAU的質量穩定、收率和品質提高；郭躍民等、通過在閉環反應后增加氧化劑除去還原性雜質，在咖啡因粗品精制過程中增加還原劑除去氧化性雜質的步驟，提高產品收率及純度，省去了對1,3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪(二甲基FAU)的分離，縮短了生產周期；劉暉等發明了一種閉環反應方法，使用含有乙基胺的低堿度催化體系進行閉環反應，避免現有工藝中高堿度閉環反應下易發生副反應，造成茶堿鈉鹽(簡稱“茶鈉”)外觀差，廢液中鹽度高的不足，提高茶鈉收率，降低環保壓力；楊豐科等使用碳酸二甲酯和催化劑、表面活性劑等替代有毒的硫酸二甲酯進行甲化，減輕環保壓力，提升甲化收率至97.8％；宮懷正等發明了一種精制新工藝，使用新的脫色材料碳纖維過濾器替代粉末碳脫色，降低碳使用量，節能降耗；朱兆友等通過對咖啡因結晶工藝及設備的研究，發明了一種分段式管式連續結晶方法，替代原有的釡式間歇結晶，減少設備投資，降低了能耗，使冷卻水的消耗減少了60％左右。

但以上研究均是建立在現有工藝的基礎上，在某一個單一步驟實施對反應體系或設備、原料等進行開發和改進，減少反應步驟、提高反應收率、提升產品質量或產生對環保有益的效果，但是均未對原有工藝發生實質性改變或大幅減少反應步驟。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種咖啡因的合成方法，該方法原料易得，反應條件緩和易控制，步驟少，操作簡便，收率高，可達70％以上，且產品質量大大提升，容易實現工業化生產，為生產咖啡因和茶堿鈉鹽提供了一條新的合成途徑。

為解決上述技術問題，本發明所采取的技術方案是：一種咖啡因的合成方法，包括如下步驟：