[發明專利]一種取代噁唑化合物的環保制備方法

有效

• 申請號: 202011086310.1
• 申請日: 2020-10-12
• 公開（公告）號: CN112174907B
• 公開（公告）日: 2022-08-12
• 發明（設計）人: 周立山;王成威;劉寧寧;戚聿新
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D263/42
• 分類號: C07D263/42
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 楊磊

本發明提供一種取代噁唑化合物的環保制備方法，以N?取代甲酰基?α?取代甘氨酸酯為起始原料，在脫水劑如三取代基二鹵化膦、三取代基二鹵化膦和酰鹵試劑的組合或三取代基氧化膦和酰鹵試劑的組合、有機胺作用下經環合反應得到取代噁唑化合物。所得取代噁唑化合物可進一步經皂化、脫羧得到醫藥中間體4?取代基?5?取代基氧基噁唑。本發明可采用連續流的方式進行，提高了生產效率減少了操作；反應過程副產三取代氧化膦，可以循環使用，降低成本；不使用價格高且制備工藝廢水量大的三氯氧磷和五氧化二磷作為脫水劑，也不需進行高溫環合反應，工藝簡單，操作簡便，無含磷廢水排放，綠色環保，成本低；原子經濟性高，目標產物收率和純度高，適合工業化應用。

技術領域

本發明涉及一種取代噁唑化合物的環保制備方法，屬于醫藥生物化工技術領域。

背景技術

噁唑類化合物是一類制備具有生命活性物質的重要中間體，例如4-甲基-5-烷氧基噁唑是合成維生素B6的重要中間體。而維生素B6是必需的維生素之一，在動物和人體生長過程中起關鍵作用，因此被廣泛用于醫藥、食品、飼料添加劑及化妝品工業等領域。

目前，噁唑類化合物4-甲基-5-烷氧基噁唑(以4-甲基-5-乙氧基噁唑為例)的制備主要有以下兩種方法：

1、甲酰物環化方法

文獻“J.Am.Chem.Soc.2007,129,4440-4455”和文獻“European Journal ofMedicinal Chemistry 62(2013)486-487”利用2-氨基丙酸乙酯經甲酰化制備N-甲酰基-2-氨基丙酸乙酯，然后經五氧化二磷或其它脫水劑作用成環而得。上述制備方法中成環消耗大量五氧化二磷，廢水量大，并且收率偏低，成本高，難操作不利于工業化放大。

2、草酰物環化方法

中國專利文獻CN86101512A、CN102321043A、CN103435568A和文獻“中國醫藥工業雜志2009,40(2)81-82,96”以N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯為原料，經環化制備相應噁唑化合物；具體是由L-丙氨酸、過量草酸、乙醇和苯為原料，回流帶水制備N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯，再經三氯氧磷-有機堿環化得到噁唑化合物，再經水解、脫羧制備4-甲基-5-乙氧基噁唑。該方法使用三氯氧磷等脫水劑關環，反應時間長，且反應中生成大量粘稠物，不利于分層操作；產生的廢水不僅COD高，顏色深，而且含有大量磷酸鈉，磷酸氫二鈉，氯化鈉的復鹽，難以處理，不利于環境保護，產品成本較高。

日本味之素在英國專利GB1195854公開了一種使用光氣與N-乙氧草酰丙氨酸乙酯反應制備4-甲基-5-乙氧基噁唑-2-甲酸乙酯的方法，此方法使用光氣/三乙胺/三氯甲烷為環合體系進行脫水反應，得到制備維生素B6的關鍵中間體式I化合物，收率80.1％。采用光氣或三光氣能夠減少磷鹽的產生和排放，但是反應時間長，原料轉化不完全，副反應多，且光氣會與三乙胺反應消耗大量的三乙胺，不利于工業化生產放大。

發明內容

針對現有技術存在的不足，本發明提供一種取代噁唑化合物的環保制備方法。本發明以N-取代甲酰基-α-取代甘氨酸酯為初始原料，利用易于獲得的三取代二鹵化膦、三取代二鹵化膦和酰鹵試劑的組合或三取代氧化膦和酰鹵試劑的組合為脫水劑制備取代噁唑化合物，副產三取代氧化膦可以循環使用，降低成本。本發明不使用價格高且制備工藝廢水量大的三氯氧磷和五氧化二磷脫水劑，也不需進行高溫環合反應，反應時間短，反應無粘稠物產生，操作簡便，工藝過程無含磷廢水排放，廢水中只有氯化鈉單一的鹽，綠色環保，成本低；原子經濟性高，目標產物收率和純度高，適合工業化應用。

術語說明：

式I化合物：取代噁唑化合物，即4-R₂取代基-5-R₁取代基氧基-2-R₃取代基噁唑；

式Ⅱ化合物：N-R₃取代基甲酰基-α-R₂取代基甘氨酸酯；