[發(fā)明專利]經(jīng)口腔粘膜吸收的S-氯胺酮藥物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011081969.8
• 申請日: 2020-10-09
• 公開（公告）號: CN113712895A
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉星;劉杰;王欣
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶市力揚醫(yī)藥開發(fā)有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/137;A61P35/00;A61P29/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

經(jīng)口腔粘膜吸收的S?氯胺酮藥物，以S?氯胺酮為有效藥物成分，與口腔粘膜藥物中可以接受的輔助成分共同組成，該藥物對口腔無刺激性，起效更快，生物利用度更高，使患者具有滿意的依從性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種經(jīng)口腔粘膜吸收的藥物，具體講是一種可經(jīng)口腔粘膜吸收的S-氯胺酮藥物，包括舌下片/膠囊/顆粒/丸/散/膜、口頰含片/膠囊/顆粒/丸/散/膜、含片/膠囊/顆粒/丸/散/膜、口腔粘附片/膜和口腔貼片/膜等可全部或主要由舌下粘膜和/或口頰粘膜等口腔粘膜吸收的藥物制劑。

背景技術(shù)

消化道腫瘤如食管癌、胃癌、肝癌等惡性腫瘤，中國的發(fā)病和死亡人數(shù)約占全球的一半，胃癌、結(jié)直腸癌、食管癌分別排名惡性腫瘤發(fā)病率第二、第三和第六。

口服給藥途徑需要經(jīng)過消化道吸收，起效時間較慢，無法滿足不能口服給藥的消化道晚期癌癥患者和術(shù)后消化道疾病患者的鎮(zhèn)痛需求，以及銳痛或急性疼痛患者迅速鎮(zhèn)痛的臨床需求。

透皮貼劑由于無法及時調(diào)整劑量，有過量導(dǎo)致呼吸抑制的風(fēng)險。

不能口服給藥的消化道晚期癌癥、消化道疾病術(shù)后的住院患者營養(yǎng)支持及治療的日常輸液量很大，進一步輸液鎮(zhèn)痛易導(dǎo)致循環(huán)負荷過重反應(yīng)、靜脈炎等輸液反應(yīng)。取消門診輸液的大趨勢將導(dǎo)致銳痛或急性疼痛門診患者無法進行輸液鎮(zhèn)痛。由于無法自主注射給藥，急診患者的疼痛癥狀也無法及時得到緩解。

約1/3的晚期癌癥患者伴有不能常規(guī)控制的呼吸困難，急診中需鎮(zhèn)痛的患者、創(chuàng)傷性醫(yī)療如骨折復(fù)位及燒傷的治療原因引起的銳痛或急性疼痛的患者，可能由于疼痛無法維持正常的呼吸深度及呼吸頻率，導(dǎo)致無法通過鼻黏膜給藥。

氯胺酮是2種旋光異構(gòu)體即左旋氯胺酮和右旋氯胺酮等量混合而成的消旋體混合物，是唯一一種兼有意識消失、鎮(zhèn)痛和遺忘作用的麻醉藥物，但用藥后出現(xiàn)的幻覺、噩夢等不良反應(yīng)使其應(yīng)用受限。右旋氯胺酮鎮(zhèn)痛、催眠強度是消旋體氯胺酮的2倍，給藥劑量僅為氯胺酮的1/2，藥物消除更快、蘇醒更快、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)輕、呼吸道分泌物少。S-氯胺酮鼻噴劑在歐美均已上市，適應(yīng)癥為抑郁癥，S-氯胺酮注射液在英國及歐盟已上市，國內(nèi)由恒瑞公司于2019年獲批上市，適應(yīng)癥均為麻醉。后多項研究報道了S-氯胺酮具有良好的鎮(zhèn)痛效果，機理為通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)NMDA受體的非競爭性阻滯，與現(xiàn)有晚期癌癥病人鎮(zhèn)痛常用藥物嗎啡、芬太尼等相比，S-氯胺酮具有以下優(yōu)勢：

(1)嗎啡、芬太尼、氯胺酮均具有較強的呼吸抑制作用。S-氯胺酮克服了嗎啡、芬太尼和氯胺酮的呼吸抑制不良反應(yīng)，且有選擇性增加呼吸頻率的效果。

(2)S-氯胺酮起效較嗎啡和芬太尼更快，且鎮(zhèn)痛作用是消旋體氯胺酮的2倍，R-氯胺酮的2～4倍。

(3)給藥S-氯胺酮的受試者注意力集中的受損程度和主要記憶力受損的程度較給藥R-異構(gòu)體和消旋體的受試者更低。

(4)在長期使用阿片類藥物(如嗎啡、芬太尼)后，機體會對其產(chǎn)生耐受性，且易引發(fā)痛覺過敏。小劑量S-氯胺酮給藥還具有改善上述癥狀的效果。

已上市的S-氯胺酮給藥途徑有口服、靜脈注射和鼻內(nèi)給藥等。由于首過效應(yīng)，S-氯胺酮口服生物利用度僅8％～24％，且易受到藥物相互作用的影響；鼻內(nèi)給藥后可迅速達到血藥濃度峰值，生物利用度高達48％，但其給藥劑量不易控制；消化道腫瘤患者靜脈注射S-氯胺酮易導(dǎo)致輸液反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述情況，本發(fā)明將在此基礎(chǔ)上提供一種經(jīng)口腔粘膜吸收的S-氯胺酮藥物，以提高生物利用度和患者順應(yīng)性，提升鎮(zhèn)痛效果，降低不良反應(yīng)風(fēng)險。

本發(fā)明經(jīng)口腔粘膜吸收的S-氯胺酮藥物，同樣以S-氯胺酮為有效藥物成分，與口腔粘膜藥物中可以接受的輔助成分共同組成。其中，所說的口腔粘膜藥物中可以接受的輔助成分，可以選擇目前在口腔粘膜藥物制劑中通常需要和/或使用的多種輔料成分，包括：