[發明專利]NRK在肺癌治療和預后診斷中的醫藥用途

在審

• 申請號: 202011080563.8
• 申請日: 2020-10-10
• 公開（公告）號: CN112094911A
• 公開（公告）日: 2020-12-18
• 發明（設計）人: 陽潔;韋彤彤;宋錦靜;莫孝成;黎驪;莫小香;沈小菊;陳罡;黃志廣
• 申請（專利權）人: 廣西醫科大學
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;G01N33/574;G01N33/573;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 南寧圖耀專利代理事務所(普通合伙) 45127
• 代理人: 馬琳

本發明公開了NRK在肺癌治療和預后診斷中的醫藥用途。具體是NRK在制備診斷肺癌預后的產品中的應用，在制備治療肺癌的藥品中的應用；以及NRK中和抗體在制備診斷肺癌的產品中的應用，在制備治療肺癌的藥品中的應用。本發明利用RNA?seq和綜合生物信息學方法對來自LUADⅠ、Ⅱ、Ⅲ期組織的CAFs和NFs進行分析，發現NRK在肺癌腫瘤相關成纖維細胞中特異表達，它可作為肺癌的臨床診斷生物標記物，將能提供一個更好的診斷預后指標；LUAD相關CAFs中NRK顯著升高，可將NRK作為LUAD聯合治療的靶點。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體而言，涉及NRK在肺癌治療和預后診斷中的醫藥用途。

背景技術

肺癌是世界范圍內癌癥死亡的主要原因。肺癌分為小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC占所有肺癌的85％。NSCLC主要分為腺癌(LUAD)、鱗狀細胞癌(LUSC)和大細胞癌，LUAD是NSCLC的主要亞型，約占NSCLC的50％。盡管手術、化療、靶向治療和免疫治療等臨床治療方法的迅速發展已經顯著改善了包括LUAD在內的肺癌患者的預后，但由于耐藥或反應不良，這些患者的預后仍然很差，5年平均生存率僅為15％。此外，大多數LUAD患者被診斷為晚期轉移，隨后迅速復發，這也限制了患者生存率。因此，迫切需要為LUAD治療尋找新的治療靶點和準確地預測患者預后，從而改善患者的預后。

盡管癌癥藥物開發傳統上側重于以癌癥為中心，但最近重點已轉向腫瘤微環境(TME)以尋求新的治療和預防策略，因為TME可能會促使腫瘤復發和治療耐藥。在TME的所有基質細胞群中，腫瘤相關成纖維細胞(CAFs)是最豐富的，并且與癌癥的發生和發展密切相關。有研究發現，CAFs可通過細胞間通訊調節癌細胞和其他基質細胞的生物學特性，通過釋放細胞因子或趨化因子，重塑細胞外基質(ECM)或基底膜，調節信號通路和抗腫瘤免疫反應。因此，靶向CAFs可能通過重塑TME，減少免疫抑制發生而非直接殺傷癌細胞提供克服癌癥的一條有效途徑。事實上，多項臨床前研究表明，CAFs可以被選為癌癥治療的新興靶點，包括抗腫瘤免疫療法。例如，含有FAP-α基因的重組腺病毒載體感染的樹突狀細胞可以誘導保護性抗腫瘤免疫，并延長免疫小鼠的總生存時間，提示FAP-α有可能成為靶向CAF和開發免疫原性腫瘤疫苗的潛在靶點。除了CAFs的直接消耗之外，維生素D和維生素A對CAFs的重編程，將促腫瘤CAFs的激活狀態重置為靜止狀態，這在胰腺導管腺癌和結腸癌被關注。此外，CAFs分泌的成纖維細胞生長因子9(FGF9)促進了LUAD細胞的生長，在體內抑制成纖維細胞生長因子受體(FGFRs)導致腫瘤大小和數量顯著減少，盡管還不足以完全消除腫瘤，但這為聯合策略治療肺癌提供了證據。值得注意的是，除了癌細胞外，靶向CAFs可能會增強抗腫瘤效果。例如，將奧沙利鉑與小分子二肽基肽酶抑制劑PT-100(通過靶向成纖維細胞激活蛋白(FAP)來抑制CAFs相結合，可以改善化療反應，減少免疫促腫瘤細胞的招募和小鼠結腸癌異種移植模型中的血管生成。然而，CAFs是一個異質的細胞群體，在實體惡性腫瘤中既起到腫瘤支持作用，又起到腫瘤抑制作用，這被認為是開發新的CAF靶向診斷和治療的主要障礙。