[發明專利]用于合成2-氯腺苷的中間體、其合成工藝以及2-氯腺苷的合成工藝

有效

• 申請號: 202011079654.X
• 申請日: 2020-10-10
• 公開（公告）號: CN112159447B
• 公開（公告）日: 2022-03-08
• 發明（設計）人: 吳法浩;李鋼;高仰哲;王志航
• 申請（專利權）人: 南京紅杉生物科技有限公司
• 主分類號: C07H19/167
• 分類號: C07H19/167;C07H1/00
• 代理公司: 北京超凡宏宇專利代理事務所(特殊普通合伙) 11463
• 代理人: 陳秋夢

本發明涉及有機合成技術領域，具體而言，涉及用于合成2?氯腺苷的中間體、其合成工藝以及2?氯腺苷的合成工藝。用于合成2?氯腺苷的中間體的合成工藝包括：將2，6?二氯嘌呤和四乙酰核糖在4?二甲氨基吡啶的催化作用下進行縮合反應形成2，3，5?三乙酰基?2，6二氯嘌呤核苷。該合成工藝操作簡單、催化劑用量少、成本低廉、污染少、易于工業化實現，且合成得到2?氯腺苷的收率和純度均較高。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，具體而言，涉及用于合成2-氯腺苷的中間體、其合成工藝以及2-氯腺苷的合成工藝。

背景技術

2-氯腺苷即2-氯-6-氨基嘌呤核苷，是一種腺苷受體激動劑，其可以有效抑制腫瘤轉移相關基因mtal和mRNA的表達，繼而對于多種癌癥細胞具有抑制作用，因此，為近年來新發展的抗癌劑之一。同時，其也為中藥的藥物中間體，可以利用2-氯腺苷合成抗白血病藥物—克拉屈賓。因此，2-氯腺苷的合成具有重要意義。

現有技術中，合成2-氯腺苷的途徑有很多種，但是現有合成方法存在諸多問題：例如，采用的催化劑為重金屬催化劑，催化劑用量大、反應條件苛刻、成本高、污染大、合成得到2-氯腺苷的收率和純度低。例如，利用四乙酰基核糖、2-氯腺嘌呤和催化劑—四氯化錫反應形成2’，3’，5’，三乙酰基核苷，而后再與氨-甲醇反應形成2-氯腺苷，該合成方法的收率僅有62％左右，且使用了四氯化錫作為催化劑，污染大，且成本高，同時，2-氯腺嘌呤也不易購買，成本也高。例如，四乙酰核糖、2，6-二氯嘌呤在三氟甲磺酸的催化作用下反應形成2'，3'，5'-三-O-乙酰基-2，6-二氯嘌呤核苷，而后再與氨-甲醇反應形成2-氯腺苷，該反應采用三氟甲磺酸作為催化劑，其價格高昂，增加2-氯腺苷的生產成本，同時，該催化劑用量大，使得成本難以控制，不利于工業化生產，且該工藝形成的2-氯腺苷的純度和收率也較低。

鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明的目的在于提供用于合成2-氯腺苷的中間體、其合成工藝以及2-氯腺苷的合成工藝。本發明提供的實施例的合成工藝操作簡單、催化劑用量少、成本低廉、污染少、易于工業化實現，且合成得到2-氯腺苷的收率和純度均較高。

本發明是這樣實現的：

第一方面，本發明實施例提供一種用于合成2-氯腺苷的中間體的合成工藝，包括：將2，6-二氯嘌呤和四乙酰核糖在4-二甲氨基吡啶的催化作用下進行縮合反應形成2，3，5-三乙酰基-2，6二氯嘌呤核苷。

在可選的實施方式中，形成所述2，3，5-三乙酰基-2，6二氯嘌呤核苷的步驟包括：將所述2，6-二氯嘌呤、所述四乙酰核糖、所述4-二甲氨基吡啶和溶劑混合加熱回流進行縮合反應，反應結束后將反應液降溫結晶。

在可選的實施方式中，溶劑為芳香類溶劑；優選為甲苯；

優選地，每克所述2，6-二氯嘌呤對應添加3.5-5毫升甲苯；

優選地，縮合反應的條件為：反應溫度為100-130℃，反應時間為1.5-2.5小時。

在可選的實施方式中，所述2，6-二氯嘌呤與所述四乙酰核糖的摩爾比為1:1-1.2；

優選地，所述2，6-二氯嘌呤與所述4-二甲氨基吡啶的質量比為1:0.004-0.02。

第二方面，本實施例還提供一種2-氯腺苷的合成工藝，包括上述用于合成2-氯腺苷的中間體的合成工藝；

優選地，包括：利用所述2，3，5-三乙酰基-2，6二氯嘌呤核苷形成2-氯腺苷；

優選地，利用所述2，3，5-三乙酰基-2，6二氯嘌呤核苷形成所述2-氯腺苷的步驟包括：將所述2，3，5-三乙酰基-2，6二氯嘌呤核苷依次進行水解反應和氨化反應。