[發(fā)明專利]含有依諾肝素鈉的注射用依諾肝素鈉及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202011078701.9
• 申請日: 2020-10-10
• 公開（公告）號: CN112137969A
• 公開（公告）日: 2020-12-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 施祥杰;曲鳳鳴;洪志娟;謝麗華;孫迎基
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州二葉制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/727;A61K47/02;A61P7/02
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本發(fā)明公開了一種含有依諾肝素鈉的注射用依諾肝素鈉及其制備方法，由依諾肝素鈉和藥用輔料組成，其中所述藥用輔料包含pH調(diào)節(jié)劑如鹽酸或氫氧化鈉。本發(fā)明還提供了所述該注射用依諾肝素鈉的制備方法，工藝簡單，成本較低，適合商業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的涉及到一種含有依諾肝素鈉的注射用依諾肝素鈉及其制備方法。

背景技術(shù)

依諾肝素鈉(Enoxaparin Sodium)，是一種低分子的肝素鈉鹽，系由豬小腸黏膜提取的肝素經(jīng)芐基酯化后，堿降解獲得的硫酸氨基葡聚糖片段的鈉鹽，為多糖混合物，平均分子量為4500道爾頓左右。1933年獲得FDA批準(zhǔn)，在美國上市，其主要作用機制在于通過與抗凝血酶及其復(fù)合物結(jié)合抑制Xa因子和Ⅱa因子的活性，其主要適應(yīng)癥包括：預(yù)防活動受限患者發(fā)生的深度靜脈血栓、預(yù)防腹部手術(shù)存在血栓栓塞并發(fā)癥患者的深度靜脈血栓、與阿司匹林合用預(yù)防不穩(wěn)定型心絞痛和無Q波心肌梗塞患者發(fā)生的動脈血栓、與華法林合用用于無肺栓塞的急性深度靜脈栓塞的患者、由各種原因引起的彌漫性血管內(nèi)凝血、也用于血管透析、體外循環(huán)、導(dǎo)管術(shù)、微血管手術(shù)等操作中及某些血液標(biāo)本或器械的抗凝處理。

依諾肝素鈉具有較強的抗Xa活性和較低的抗Ⅱa活性，因此相對于普通肝素，具有低抗凝、高抗栓、生物利用度高、作用時間長、使用方便和出血作用少的優(yōu)點。由于普通肝素在臨床使用上的不便和具有較大的副作用，因此依諾肝素鈉在臨床上使用量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于肝素鈉。

通過對依諾肝素鈉結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)的分析，發(fā)現(xiàn)其主鏈上不飽和的半縮醛結(jié)構(gòu)，使依諾肝素鈉對熱和氧化劑極不穩(wěn)定，致使依諾肝素鈉制劑在放置過程中，發(fā)生變質(zhì)。

依諾肝素鈉注射液通常的生產(chǎn)工藝為：將依諾肝素鈉原料溶解在冷卻后的注射用水中，然后無菌過濾和灌裝，最后檢查、包裝。按上述工藝生產(chǎn)出來的依諾肝素鈉注射液的pH、顏色和活性穩(wěn)定性方面較差，特別是加速實驗過程中，加速實驗后期，藥物呈現(xiàn)穩(wěn)定性不好的情況，包括pH出現(xiàn)較大幅度的下降、顏色發(fā)生明顯變化、藥液效價降低等，因此按照普通無菌工藝生產(chǎn)的注射液存在一定的質(zhì)量問題。

專利CN102085178A通過氮氣保護和pH調(diào)節(jié)工藝來增加溶液的穩(wěn)定性，但實際操作繁瑣，給生產(chǎn)帶來不變的同時并不能從根本上解決水中氧含量的問題，導(dǎo)致溶液顏色在長期放置和加速試驗中逐漸加深，引起活性下降。

專利CN104013570B公開了一種依諾肝素鈉注射液的處方，處方中通過添加指定類型的抗氧劑和調(diào)節(jié)pH工藝應(yīng)用于依諾肝素鈉注射液的制備。具體由依諾肝素鈉、維生素C、L-半胱氨酸及注射用水配制而成，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)注射液pH值為5.5～7.5。與現(xiàn)有技術(shù)相比，依諾肝素鈉注射液在穩(wěn)定性上大大提高，但處方中添加了兩種原研未含的輔料維生素C和L-半胱氨酸，會增加產(chǎn)品臨床使用過程中安全性和有效性的風(fēng)險。

介于依諾肝素鈉注射液的pH、顏色和效價穩(wěn)定性方面較差，特別是加速實驗過程中，藥物穩(wěn)定性不好的情況，包括pH出現(xiàn)的大幅度的下降、顏色變化和藥液效價降低等。因此仍有必要提供一種穩(wěn)定的依諾肝素鈉制劑，使產(chǎn)品具有較好的穩(wěn)定性，方便臨床用藥。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種注射用依諾肝素鈉及其制備方法，注射用依諾肝素鈉中含有依諾肝素鈉和pH調(diào)節(jié)劑鹽酸或氫氧化鈉，制備方法包括以下步驟：

a.稱取25℃以下的60％注射用水，加依諾肝素鈉溶解后混合均勻，用pH調(diào)節(jié)劑鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5～7.5；

b.溶液中補加注射用水至處方量；

c.經(jīng)0.22μm的PVDF濾芯過濾，得到每1ml含依諾肝素鈉10000AXaIU；

d.灌裝得到每瓶中含有依諾肝素鈉的濃度為3000AXaIU:0.3ml、4000AXaIU:0.4ml、6000AXaIU:0.6ml、8000AXaIU:0.8ml。