[發(fā)明專利]一種大麻二酚類化合物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011077272.3
• 申請日: 2020-10-10
• 公開（公告）號: CN112047815B
• 公開（公告）日: 2023-01-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 卓國清;夏鴻;林波;程海婷;馮世成;李英富
• 申請（專利權(quán)）人: 成都海博為藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C37/50
• 分類號: C07C37/50;C07C39/23;C07C67/343;C07C69/94;B01J31/02
• 代理公司: 成都市集智匯華知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51237
• 代理人: 陳慕華

本發(fā)明公開一種通式為Ⅰ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、酯、前藥、溶劑化物的制備方法，包括：(1)以化合物A和(1S,4R)?1?甲基?4?(1?甲基乙烯基)?2?環(huán)己烯?1?醇為原料，在手性咪唑酮鹽催化劑作用下發(fā)生偶聯(lián)，經(jīng)亞硫酸鈉脫鹵素、堿洗后得到中間體1；(2)中間體1在DMSO、氯化鋰和抗氧化劑作用下加熱至80?100℃反應(yīng)，再經(jīng)重結(jié)晶得到通式為Ⅰ的化合物；

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種大麻二酚類化合物的制備方法。

背景技術(shù)

大麻二酚(CBD)和四氫大麻酚(THC)是大麻中含有的主要化學(xué)成分，THC具有神經(jīng)活性，可用于治療癌癥引起的嘔吐，THC具有致幻和成癮性。與THC不同，CBD是大麻中的非成癮性成分，具有阻斷某些多酚對人體神經(jīng)系統(tǒng)的不利影響，有阻斷乳腺癌轉(zhuǎn)移、治療癲癇、抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、抗失眠等一系列生理活性功能。英國GW制藥公司研制的藥物Epidiolex(主要成分為CBD)已在歐美市場銷售，主要用于治療嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇(Dravet)和兒童期彌漫性慢棘-慢波癲癇性腦病(Lennox-Gastaut)。此外，CBD在食品、化妝品和保健品等方面均有廣闊的應(yīng)用前景。

目前工業(yè)生產(chǎn)CBD的方法主要是通過從天然植物大麻的花葉中提取，但該方法工業(yè)規(guī)模化生產(chǎn)的局限性較大，且提取得到的CBD中均有不同含量的THC，影響CBD的開發(fā)使用。

現(xiàn)階段已有報(bào)道通過化學(xué)方法合成CBD的案例，主要通過兩種途徑制備得到。一種路線是以橄欖醇和薄荷二烯醇為原料，Lewis酸為催化劑，通過一步傅克烷基化反應(yīng)合成。例如US2009036523A1用對甲苯磺酸催化，通過柱純化后得到24％的CBD；WO2006053766以氯化鋅為催化劑，純化前通過GC測定CBD含量為51.8％，后處理通過蒸餾純化后再結(jié)晶可以得到純度為97％的CBD，純化收率為22％；Baek等在《Tetrahedron Letters》(1985,26,1083-1086)上報(bào)道了用三氟甲磺酸銀為催化劑，可以得到純度為42％的CBD，14％的未知異構(gòu)體以及6％的二聚體。

另一種路線是以甲酸乙酯或甲酸甲酯保護(hù)的橄欖醇和薄荷二烯醇為原料，Lewis酸為催化劑的傅克烷基化和脫酯兩步反應(yīng)合成CBD。WO2017194173A1報(bào)道了第一步以三氟化硼乙醚為催化劑進(jìn)行傅克烷基化反應(yīng)，經(jīng)氫氧化鉀水解脫羧得到的粗品，需要通過高溫減壓蒸餾后再結(jié)晶一次才能得到純度為99％的CBD產(chǎn)品；US2007093665A1報(bào)道了以三氟甲磺酸鈧為催化劑，終產(chǎn)品通過結(jié)晶即可得到純度為99.8％的CBD產(chǎn)品，但兩步收率僅為46.7％。

中國專利文獻(xiàn)CN201611245047.X公開了一種大麻二酚的合成方法，所述方法以2,4-二羥基-6-戊烷基苯甲酸甲酯為原料，在氫氧化鉀催化下與N,N-二烷基醇胺進(jìn)行酯交換，然后與(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-環(huán)己烯-1-醇在Lewis酸催化下發(fā)生偶連反應(yīng)，經(jīng)酸堿萃取和重結(jié)晶后得到高純度的關(guān)鍵中間體產(chǎn)品，再經(jīng)過水解脫羧獲得粗品大麻二酚，再次重結(jié)晶后獲得產(chǎn)品。

上述現(xiàn)有技術(shù)雖然都能通過化合方法合成CBD，但是經(jīng)過本發(fā)明技術(shù)人員驗(yàn)證經(jīng)過上述方法得到的CBD中或多或少都含有人體成癮性雜質(zhì)△⁸-THC和△⁹-THC生成。為了解決傳統(tǒng)化學(xué)合成方法這一的缺陷，本發(fā)明提供一種通過手性催化劑咪唑酮鹽類化合物提高產(chǎn)物手性選擇性，制備得到不含成癮性雜質(zhì)且純度高于99.9％的CBD產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種大麻二酚類化合物的制備方法；本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種大麻二酚的制備方法；本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供一種手性咪唑酮鹽催化劑及其制備方法和用途。

第一方面，本發(fā)明提供一種通式為Ⅰ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、酯、前藥、溶劑化物的制備方法，反應(yīng)路線如下：