[發明專利]Nestin基因及蛋白在治療器官纖維化中的應用

有效

• 申請號: 202011074548.2
• 申請日: 2020-10-09
• 公開（公告）號: CN112575074B
• 公開（公告）日: 2022-12-27
• 發明（設計）人: 項鵬;汪建成;王濤
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C12Q1/6883
• 分類號: C12Q1/6883;G01N33/68;A61K45/00;A61K31/7105;A61P11/00;A61P1/16;A61P9/00;A61P13/12;A61P43/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 孫鳳俠

本發明公開了Nestin基因及蛋白在治療器官纖維化中的應用。本發明研究表明，Nestin可作為器官纖維化的重要標志物，同時干擾/抑制Nestin對器官纖維化有顯著的治療效果，通過干擾Nestin內源性表達，從而降低膠原含量等纖維化相關指標，減輕或緩解器官纖維化。因此，本發明對于靶向治療器官纖維化提供了一個全新的思路和方法，具有很好的應用價值和前景。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及Nestin基因及蛋白在治療器官纖維化中的應用。更具體地，涉及Nestin基因及蛋白作為器官纖維化治療靶點的應用以及制備器官纖維化治療藥物中的應用。

背景技術

纖維化是對急性或慢性細胞損傷的傷口愈合反應，表現為成纖維細胞的異常激活和細胞外基質(extracellular matrix，ECM)的過度沉積，在高度進展的病例中還可能導致疤痕組織并最終導致器官功能障礙，甚至器官衰竭。纖維化幾乎可以在每個器官中發生，肝和肺中尤為明顯，被認為是全世界發病率和死亡率的主要原因，有關統計顯示，因疾病而致死的病人中約45％可以歸于纖維增生疾病。

肺纖維化是由多種原因引起的肺臟纖維結締組織異常增多和實質細胞壞死的病理過程，持續進展可導致肺組織結構破壞和功能減退，乃至呼吸衰竭，嚴重威脅人類的健康和生命。其中，特發性肺纖維化作為一種極其嚴重的慢性、進行性的不可逆肺間質纖維化疾病，至今病因不明，進展迅速，5年生存率僅為30％～50％，平均生存期不足3年。目前肺移植仍是特發性肺纖維化唯一有效的治療措施。

肝纖維化的特征為肝星狀細胞(Hepatic Stellate Cell，HSC)分泌的ECM過多沉積。在肝纖維化的微環境中，過多的ECM刺激促進HSC的活化和HSC向肌成纖維細胞的轉分化，活化的HSC又可分泌促纖維化因子(如TGF-β)。正是由于HSC及其微環境之間的正反饋促使HSC的持續活化，破壞細胞穩態的自我維持，從而導致不可逆轉的肝損傷。因此，在纖維化過程中靶向并調節活化的HSC可能是有效的抗肝纖維化療法。

隨著大量研究的開展，關于纖維化的發生發展機制已得到了更深入的了解。大量證據表明，纖維化形成與腎素-血管緊張素系統、炎癥、氧化應激、轉化生長因子β(transforming growth factorβ，TGF-β)/Smad信號傳導、Wnt/β-catenin信號傳導和脂質代謝有關。其中，TGF-β/Smad信號傳導在纖維化中起重要作用，被認為是纖維化形成一個主要途徑。TGF-β1可以通過經典(Smad依賴性)和非經典(Smad非依賴性)途徑活化成肌纖維細胞，過量產生ECM以及抑制ECM降解，從而誘發纖維化。但是由于TGF-β1還參與細胞增殖和分化等其它生物學過程，所以直接靶向TGF-β1治療纖維化的方案目前還有很多問題待解決。因此，需要進一步探究TGF-β/Smad信號轉導機制，為器官纖維化的治療尋找新型有效的靶點。

另外盡管最近發現了一些抗纖維化藥物，但預后不良，只能減緩疾病的進程并具有嚴重的副作用，從而影響患者的生活質量。因此，迫切需要尋求一種更有效的器官纖維化治療方案。

發明內容

本發明的目的是提供一種器官纖維化的標志物。

本發明另一目的是一種器官纖維化的治療靶點。

本發明另一目的是一種器官纖維化的治療藥物。

本發明上述目的通過以下技術方案實現：

本發明首次研究表明，對于多種臟器，隨著器官纖維化進展，Nestin基因和蛋白表達水平增加，Nestin可以作為器官纖維化的重要標志物，干擾Nestin基因和蛋白表達可以減緩器官纖維化進展。動物模型和細胞實驗證據提示，臨床上可以利用AAV6-ShNestin靶向治療器官纖維化。

因此，本發明要求保護以下應用：

Nestin基因或Nestin蛋白在作為器官纖維化檢測/診斷標志物方面的應用。