[發明專利]綴合物的新用途

在審

• 申請號: 202011070575.2
• 申請日: 2020-10-09
• 公開（公告）號: CN112110906A
• 公開（公告）日: 2020-12-22
• 發明（設計）人: 陳永基;李玲;王浩然;蘇海娟;杜志博;彭韙
• 申請（專利權）人: 中山萬漢制藥有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;A61K31/506;A61P3/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種由奧利司他與苯氨基嘧啶類化合物形成的綴合物在制備用于治療脂肪酶所介導的疾病的藥物中的用途，所述綴合物的具體定義見說明書。體外試驗結果顯示，本發明所述的綴合物對胰腺脂肪酶的IC_fa均顯著低于奧利司他與對應的苯氨基嘧啶以1:1的摩爾比形成的混合物的IC_fa值。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及奧利司他與苯氨基嘧啶類化合物形成的綴合物在制備用于治療脂肪酶介導的疾病的藥物中的用途。

背景技術

奧利司他，化學名為(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧雜環丁-2-基)十三烷-2-基甲?；?L-亮氨酸酯，是上個世紀90年代末面世的一種脂肪酶抑制劑類減重藥物，通過阻斷脂肪酶催化的甘油三酯的水解，使未水解的甘油三酯無法被吸收從而被直接排出體外，進而減少脂肪的吸收，造成或擴大能量虧空，實現減重的效果。因為奧利司他口服生物利用度極低，對中樞神經系統、心血管系統均無顯著的影響，所以奧利司他被認為是最安全的減重藥物。然而，由于奧利司他只能抑制30％的脂肪的吸收，因此其減重效果有待進一步提高。藥效學研究結果顯示，奧利司他的作用位點是脂肪酶上的色氨酸殘基。

Hamdan II et al(Acta Pharm.2019 Mar 1；69(1):1-16.)與Mamdooh N et al(Drug Dev Res.2019 May；80(3):310-324)從已知用途與減重相去甚遠，而且化學結構大相徑庭的藥物中篩選出多種具有脂肪酶抑制活性的化合物。在此啟示下，本發明人也對已經上市的藥物分子的脂肪酶抑制活性進行了篩選，結果發現苯基氨基嘧啶類化合物伊馬替尼對脂肪酶具有良好的抑制作用，其IC₅₀值約為5μM。本發明人進一步的研究發現，US5521184中披露的其他苯氨基嘧啶類化合物對脂肪酶的IC₅₀值在10～80μM之間。

雖然通過化學反應將結構迥異的兩個分子制得的綴合物會因為同時具有兩個位點而產生協同的抑制作用，然而因為現有技術尚未披露奧利司他與苯氨基嘧啶形成的綴合物兩種藥效基團的距離是否與其在脂肪酶上兩個作用位點的空間距離是否一致，因此無法預見所得綴合物能同時作用于兩個位點，從而無法進一步預見所述綴合物對脂肪酶的抑制作用優于奧利司他與所述苯氨基嘧啶類化合物聯合用藥對脂肪酶的抑制作用。

發明內容

本發明的目的在于提供一種奧利司他與苯氨基嘧啶類化合物形成的綴合物在制備用于治療脂肪酶介導的疾病的藥物中的用途，所述綴合物對脂肪酶的抑制作用顯著優于奧利司他與苯氨基嘧啶化合物以1:1摩爾比合用時對脂肪酶的抑制作用。

為了實現上述目的，本發明一方面提供了一種綴合物在制備用于治療脂肪酶介導的疾病的藥物中的用途，其特征在于，所述的綴合物是選自：

(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧雜環丁-2-基)十三烷-2-基((5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲?；?-L-亮氨酸酯，

(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧雜環丁-2-基)十三烷-2-基((4-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)氨基甲?；?-L-亮氨酸酯，

(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧雜環丁-2-基)十三烷-2-基((3-硝基苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲?；?-L-亮氨酸酯，

(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧雜環丁-2-基)十三烷-2-基((3-(4-氯苯甲酰氨基)苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲?；?-L-亮氨酸酯，

(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧雜環丁-2-基)十三烷-2-基((3-苯甲酰氨基苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，