[發明專利]一種PKD抑制劑與抗癌藥物的組合物及其用途

在審

• 申請號: 202011069659.4
• 申請日: 2020-09-30
• 公開（公告）號: CN112336867A
• 公開（公告）日: 2021-02-09
• 發明（設計）人: 陳嬌;陳紅利;崔博淼;呂蝶;康穎竹;張平;馮云
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/337;A61K31/55;A61K31/517;A61P35/00;A61P1/02
• 代理公司: 北京國坤專利代理事務所(普通合伙) 11491
• 代理人: 趙紅霞

本發明提供了一種組合物，它包括蛋白激酶D抑制劑和抗癌藥物。本發明研究發現，聯合治療模式可以提高對癌癥治療的敏感性和特異性，為臨床治療提供全新的視角和發揮更重要的作用，因此具有廣泛的應用價值。

技術領域

本發明屬于口腔鱗癌治療技術領域，涉及一種PKD小分子抑制劑在阻斷口腔鱗癌細胞耐藥性中的應用。

背景技術

口腔鱗狀細胞癌(Oral squamous cell carcinoma,OSCC)是頭頸部最常見的惡性腫瘤之一，占比約達90％以上，每年約有500000新增的OSCC病例，近年來其發病率有逐年增高的趨勢。在過去30年中，晚期OSCC的5年生存率僅有40％-50％。

紫杉醇(paclitaxel,PTX)是一種能穩定微管蛋白的細胞毒試劑，被廣泛應用于治療各種腫瘤。PTX與傳統抗腫瘤藥物不一樣，它是通過干擾微管蛋白的穩定性，抑制腫瘤細胞的分裂和增殖，起到抗腫瘤的作用。

腫瘤多藥耐藥(multi-drug resistance，MDR)是指腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥物產生耐藥性的同時,對結構和作用機制完全不同的其他抗腫瘤藥物產生交叉耐藥性的現象，是阻礙腫瘤治療成功的主要原因之一，也是導致腫瘤治療復發的重要因素。

癌癥的治療一直以來是世界性難題，抗腫瘤藥物也在不停的進展之中。細胞毒性藥物目前仍是腫瘤治療藥物的主題，但存在對實體瘤療效差，不良反應大，易產生耐藥性等問題。

發明內容

有90％以上的癌癥死亡中都存在著耐藥現象，針對腫瘤耐藥這一臨床上腫瘤治療大難題，本發明提供了一種對抗耐藥腫瘤的解決方案。

近年來，小分子抑制劑靶向癌癥作為一種新的治療手段正在成為腫瘤治療藥物研發與研究的。新近開發了幾種新的靶向蛋白激酶D(PKD)的小分子抑制劑，包括CRT0066101，CRT5，CID755673和kb-NB142-70(Evans IM,Bagherzadeh A,Charles M,Raynham T,IresonC,Boakes A et al.Characterization of the biological effects of a novelprotein kinase D inhibitor in endothelial cells[J].Biochem J,2010；429:565-572.George KM,Frantz MC,Bravo-Altamirano K,Lavalle CR,Tandon M,Leimgruber Set al.Design,Synthesis,and Biological Evaluation of PKD Inhibitors[J].Pharmaceutics,2011；3:186-228.)。這些化合物在體外細胞實驗中顯示出抑制PKD活性的作用。目前尚無PKD小分子抑制劑在抑制口腔鱗癌耐藥細胞中的應用報道。

本發明提供了一種組合物，它包括蛋白激酶D抑制劑和抗癌藥物。

其中，蛋白激酶D抑制劑和抗癌藥物的配伍用量，可以通過具體的使用環境進行適當調整，例如可以在質量配比為20-60:1，進一步可以選自35-45:1，具體如40：1、41:1、42:1、43:1等等，不限于上述范圍。

本發明還提供了上述組合物在制備治療鱗癌產品中的用途。

其中，所述鱗癌為耐藥鱗癌。

所述鱗癌為對自紫杉醇或多西紫杉醇，或紫杉醇或多西紫杉醇的結構類似物或藥學上可接受的鹽。

其中，所述鱗癌選自口腔鱗癌。

進一步可以選自舌鱗癌。

本發明還提供了上述組合物在制備抗耐藥癌細胞產品中的用途。