[發明專利]小分子化合物在治療肺上皮細胞損傷和/或血管內皮細胞損傷介導的疾病中的用途

有效

• 申請號: 202011069298.3
• 申請日: 2020-09-30
• 公開（公告）號: CN113318114B
• 公開（公告）日: 2023-02-17
• 發明（設計）人: 陸秉政;陳玉嬪;王亞娜;黃家瑜;黃春暉;陳婕思
• 申請（專利權）人: 廣州市賽普特醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: A61K31/568
• 分類號: A61K31/568;A61P31/14;A61P11/00;A61P7/10;A61P9/12;A61P7/02;A61P9/10;A61P25/28;A61P25/00;A61P25/24;A61P13/00;A61P9/04;A61P3/10;A61P13/12
• 代理公司: 廣州文冠倪律知識產權代理事務所(普通合伙) 44348
• 代理人: 楊婭莉

本發明公開了5α?雄甾?3β,5,6β?三醇及其類似物、其氘代物或其藥學上可接受的鹽在制備治療患者的肺部疾病的藥物中的應用。本發明證實這些化合物可以顯著抑制PFKFB3表達上調、顯著抑制乳酸堆積、顯著減輕血管內皮細胞損傷、顯著減輕肺泡上皮細胞損傷、顯著抑制肺泡間隔增厚、顯著減輕肺泡損傷，從而能夠用于治療肺部等肺上皮細胞損傷和/或血管內皮細胞損傷介導的疾病。

技術領域

本發明涉及小分子化合物在治療肺上皮細胞損傷和/或血管內皮細胞損傷介導的疾病中的用途，具體涉及5α-雄甾-3β,5,6β-三醇（在本文中有時簡稱“YC-6”或“YC6”）及其類似物的上述用途，特別是這些化合物在肺損傷和腦小血管病的治療中的應用。

背景技術

肺損傷常見于肺部疾病，特別是如急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征（ALI/ARDS）、肺動脈高壓、敗血癥等疾病中，嚴重危害身體健康，有些還具備很高死亡率。

急性肺損傷（Acute lung injury, ALI）是指由非心源性的各種嚴重肺內、外致病因素（如病毒感染、細菌感染、創傷、休克、缺血再灌注、急性胰腺炎、吸入性損傷、彌漫性肺泡損傷、其他毒素導致的中毒等）導致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭，其病理特征表現為肺泡上皮和肺毛細血管內皮通透性增加所致的肺水腫、肺泡塌陷和擴張、肺泡壁增厚和炎性細胞浸潤等（Butt et al., 2016）。ALI發展至嚴重階段被稱為急性呼吸窘迫綜合征（Acute respiratory distress syndrome, ARDS），表現為頑固性低氧血癥和呼吸窘迫，可出現呼吸衰竭、多器官功能障礙甚至死亡。ALI/ARDS死亡率能達到40%～60%，當前仍無特效藥物療法。

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的冠狀病毒疾病（COVID-19）中的29％并發急性呼吸窘迫綜合征（Acute respiratory distress syndrome, ARDS）。新型冠狀病毒病引發ARDS進一步得到病理學證據的證實，在兩例死亡患者的組織學檢查中發現雙側彌漫性肺泡損傷，伴隨細胞纖維粘液樣滲出物，存在肺水腫、肺細胞脫落和肺透明膜形成，從而嚴重影響肺的通氣/換氣功能，發展為ARDS。如何防止患者轉為重型和對數以萬計的重型/危重型患者進行救治是緊迫的醫學與社會需求。

肺泡是肺臟進行氣體交換的基本單位，其內表面覆蓋著I型和II型肺泡上皮細胞。I型扁平細胞構成90%的肺泡表面積并且容易受傷。II型立體細胞構成剩余10%的肺泡表面積且不易受損，它們的功能包括產生表面活性劑、轉運離子以及對I型細胞損傷后的增殖和分化。肺泡上皮除了形成致密的屏障以隔絕外源性致病原外，也通過其表面受體和分泌產物與免疫細胞相互作用來維持肺部的穩態和相對無菌性。其中，肺泡上皮細胞在肺部穩態中占主導作用，和肺部相關疾病如急性肺損傷、肺纖維化以及組織重建疾病都直接相關。

肺血管內皮細胞形成脈管系統內襯的單層，由于其生理位置暴露于多種損傷因素，例如LPS、內毒素、TNF-α和氧化應激，因此肺血管內皮細胞是各種肺損傷因素攻擊的靶細胞，在ALI/ARDS的發病機制中擔當著重要角色。研究表明處于危險期或具有早期和晚期ARDS患者的支氣管肺泡灌洗液對人肺微血管內皮細胞具有細胞毒性。肺血管內皮細胞在細菌內毒素（lippopolysaccharide, LPS）、細胞因子、氧自由基等的作用下，導致毛細血管通透性增加和肺含水量增加，從而出現肺水腫，呼吸困難；分泌和釋放各種炎性介質和細胞因子，使得促炎和抗炎介質失衡，同時凝血與抗凝系統失衡，引起肺微循環障礙和肺動脈高壓，可以促進肺間質水腫、肺出血和進行性呼吸困難，導致患者出現進行性低氧血癥和呼吸窘迫（杜景霞等，2012）。篩選可減輕不利因素導致的肺血管內皮細胞損傷的藥物，有望應用于各種肺損傷相關的疾病的防治，包括各種感染性肺炎、急性肺損傷、ARDS、肺動脈高壓等。