[發(fā)明專(zhuān)利]一種響應(yīng)性?xún)捎H性聚合物自組裝膠束的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011069089.9
• 申請(qǐng)日: 2020-10-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112156071A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-01-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 代鳳英;胡浩東;任健;張博;李新坡;王少騰
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 天津工業(yè)大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/107
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/107;A61K47/34;A61K31/57;A61P25/28;C08F293/00
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本發(fā)明提供了一種響應(yīng)性?xún)捎H性聚合物自組裝膠束的制備方法。本發(fā)明提供的聚合物首先通過(guò)丙烯酰氯對(duì)4?羥基苯硼酸頻哪醇酯進(jìn)行改性，再通過(guò)可逆加成?斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合制備一定分子量的聚4?羥基苯硼酸頻哪醇酯，并將其與N?乙烯基吡咯烷酮聚合形成兩親性聚合物。該聚合物在水中可自組裝成包載黃體酮的膠束，除具有良好的生物相容性和生物可降解性外，4?羥基苯硼酸頻哪醇酯的硼酸酯鍵具有良好的氧化應(yīng)激敏感性，遇到H₂O₂會(huì)發(fā)生斷鍵，聚合物裂解后釋放出黃體酮。所以該納米載體具有很好的氧化應(yīng)激響應(yīng)藥物釋放的特性及潛在的阿爾茨海默癥治療應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及這一種響應(yīng)性的聚4-羥基苯硼酸頻哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物載藥膠束及其制備方法，涉及藥物制劑領(lǐng)域以及靶向治療等，具體地，涉及藥物載體、膠束及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

阿爾茨海默癥(AD)是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征為記憶障礙、功能失用、失認(rèn)、視空間能力損失以及神經(jīng)元丟失。AD目前影響超過(guò)1000萬(wàn)人，并且隨著預(yù)期壽命的增加，AD將會(huì)越來(lái)越普遍。根據(jù)阿爾茨海默病協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)所示，全球65歲及以上的老年人中，AD患病率高達(dá)為11％，80歲及以上人群中AD患病率接近50％，預(yù)計(jì)到2050年全球?qū)⒂谐^(guò)1.15億的AD患者。AD帶來(lái)的財(cái)務(wù)負(fù)擔(dān)目前超過(guò)2300億美元，預(yù)計(jì)到2050年將達(dá)到1.1萬(wàn)億美元。由于AD的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，涉及到多個(gè)系統(tǒng)的功能障礙，目前仍然沒(méi)有理想的藥物可以有效的預(yù)防和治療AD。

在多種慢性疾病的發(fā)病機(jī)制中，氧化應(yīng)激與炎癥的相互作用起重要作用。慢性炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，嚴(yán)重阻礙組織修復(fù)以及促進(jìn)退行性病變(例如AD)，更重要的是，在炎癥的演變過(guò)程中，炎癥細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量的炎癥因子，包括前列腺素、消化酶、活性氧(ROS)等，從而導(dǎo)致炎癥微環(huán)境持續(xù)惡化，加速了組織的損傷?？蒲腥藛T開(kāi)發(fā)的多種氧化應(yīng)激響應(yīng)納米藥物載體多為H₂O₂響應(yīng)性的納米載體，常用的聚合物類(lèi)型有：苯硼酸/苯硼酸酯聚合物，含硫醚的聚合物，含碲聚合物等。因此，通過(guò)減少大腦中的活性氧的水平可能是治療AD的有希望的療法，黃體酮或成為AD治療的潛在藥物。

目前已有各種類(lèi)型的納米藥物化合物被用于臨床治療，包括聚合物基納米載體、脂基納米載體和藥物偶聯(lián)物納米載體等。但是如何開(kāi)發(fā)更安全、有效的納米粒子來(lái)治療AD以及其他的重要疾病已經(jīng)成為研究人員研究的重點(diǎn)。如今大多數(shù)納米藥物載體都具有一定的缺陷或副作用。例如藥物載體具有不良的生物相容性，在體內(nèi)的循環(huán)性能差，同時(shí)藥物不可控釋放，無(wú)法特異性靶向定點(diǎn)釋放到病變區(qū)域。因此，設(shè)計(jì)智能藥物可控釋放藥物載體迫在眉睫。

在此基礎(chǔ)上，本研究設(shè)計(jì)一種具有響應(yīng)性?xún)捎H性聚合物自組裝膠束，該膠束對(duì)氧化應(yīng)激敏感，我們將具有氧化應(yīng)激響應(yīng)的4-羥基苯硼酸頻哪醇酯聚合并將其與N-乙烯基吡咯烷酮再聚合，同時(shí)包載黃體酮。N-乙烯基吡咯烷酮是少數(shù)具有良好生物相容性的合成單體之一，易聚合成聚乙烯基吡咯烷酮，是FDA許可的生物降解性水溶性高分子化合物，具有優(yōu)良的生物相容性，醫(yī)藥級(jí)聚乙烯基吡咯烷酮是國(guó)際倡導(dǎo)的三大藥用新輔料之一。4-羥基苯硼酸頻哪醇酯及其衍生物對(duì)功能基團(tuán)敏感，在氧化應(yīng)激(H₂O₂)環(huán)境下硼酸酯鍵會(huì)被水解，以達(dá)到親疏水組分分離的目的，導(dǎo)致包載的黃體酮釋放。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的內(nèi)容在于建立響應(yīng)性的聚4-羥基苯硼酸頻哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物載藥膠束及其制備方法，本發(fā)明提供的響應(yīng)性膠束具有良好的生物相容性、生物降解性、價(jià)格低廉和氧化應(yīng)激響應(yīng)性。

本發(fā)明提供的響應(yīng)性?xún)捎H性聚合物自組裝膠束是由聚乙烯基吡咯烷酮作為親水段、聚4-羥基苯硼酸頻哪醇酯為疏水段，在水中自組裝成包載黃體酮的膠束。

所述的聚4-羥基苯硼酸頻哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物具有式I的結(jié)構(gòu)：

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：