[發(fā)明專利]一種纈更昔洛韋的制備方法

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• 申請日: 2020-10-06
• 公開（公告）號: CN112159407A
• 公開（公告）日: 2021-01-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 付均元;黃琳軍;張兵紅
• 申請（專利權(quán)）人: 湖北益泰藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 武漢藍(lán)寶石專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42242
• 代理人: 方菲

1.一種纈更昔洛韋的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

S1.中間體制備：以更昔洛韋為原料制備單氧更昔洛韋；

S2.單氧CBZ纈更昔洛韋的制備：將步驟S1制備的單氧更昔洛韋與N-芐氧羰基纈氨酸和4-二甲氨基吡啶反應(yīng)，純化、結(jié)晶制得單氧CBZ纈更昔洛韋；

S3.纈更昔洛韋鹽酸鹽的制備：將步驟S2制得的單氧CBZ纈更昔洛韋在氫溴酸的甲醇溶液中脫保護(hù)基反應(yīng)，反應(yīng)液用鹽酸酸化處理，而后濃縮結(jié)晶，最后經(jīng)重結(jié)晶制得纈更昔洛韋鹽酸鹽粗品；

S4.纈更昔洛韋的制備：將步驟S3制得的纈更昔洛韋鹽酸鹽粗品加異丙醇和水混合溶解，而后降溫結(jié)晶，制得最終的纈更昔洛韋。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種纈更昔洛韋的制備方法，其特征在于，所述步驟S1包括以下步驟：

1)、更昔洛韋與原甲酸三甲酯在三氟乙酸催化下反應(yīng)，HPLC檢測更昔洛韋含量低于1％后，對反應(yīng)液抽濾，得到固體濕品；

2)、將步驟1)得到的固體濕品在二甲基亞砜中升溫溶解，而后加入甲醇降溫結(jié)晶，濾出結(jié)晶產(chǎn)物烘干后制得單氧更昔洛韋。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種纈更昔洛韋的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中，按每100克更昔洛韋計(jì)，需要400～600毫升的二甲基甲酰胺溶劑，添加60～80毫升的原乙酸三甲酯；所述步驟2)中，按每100克更昔洛韋計(jì)，需要二甲基亞砜130～155毫升，需要添加甲醇100毫升以上。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種纈更昔洛韋的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中，所述催化反應(yīng)的反應(yīng)過程為室溫下攪拌1小時(shí)，升溫至55℃～60℃反應(yīng)3～5小時(shí)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種纈更昔洛韋的制備方法，其特征在于，所述步驟S2包括以下步驟：

1、將單氧更昔洛韋和N-芐氧羰基纈氨酸加入到二甲基甲酰胺中攪拌溶解，冷卻至0～-5℃，而后加入4-二甲氨基吡啶攪拌，得到反應(yīng)液；

2、將二環(huán)己基碳二亞胺加入到二甲基甲酰胺中溶解，降溫至0～-5℃，而后滴加至步驟1的反應(yīng)液中，滴加完畢后將反應(yīng)液升溫至0～5℃，攪拌反應(yīng)，直至HPLC檢測單氧更昔洛韋含量低于0.5％后，過濾，得到濾液；

3、將步驟2的濾液真空蒸干，殘留物加甲醇溶解，而后加庚烷結(jié)晶，最后抽濾、干燥，得到固體產(chǎn)物；

4、將步驟3制得的固體產(chǎn)物加入到甲醇和水以9:1的體積比混合而成的混合溶液中，升溫回流溶解，而后降溫結(jié)晶，最后抽濾、干燥，得到單氧CBZ纈更昔洛韋。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種纈更昔洛韋的制備方法，其特征在于，所述步驟1中，按每100克單氧更昔洛韋計(jì)，需添加N-芐氧羰基纈氨酸120～140克、需二甲基甲酰胺700～800毫升，需加入4-二甲氨基吡啶5～8g；所述步驟2中，按每100克單氧更昔洛韋計(jì)，需要二環(huán)己基碳二亞胺130～170g，需二甲基甲酰胺溶劑400～500毫升；所述步驟3中，按每100克單氧更昔洛韋計(jì)，需甲醇600～700毫升，需庚烷300～350毫升；所述步驟4中，按每100克單氧更昔洛韋計(jì)，需混合溶液600～700毫升。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種纈更昔洛韋的制備方法，其特征在于，所述步驟S3具體包括以下步驟：

①、將溴氫酸甲醇溶液和甲醇混合，加入單氧CBZ纈更昔洛韋，攪拌降溫至-5℃，加水，而后緩慢升溫至0～5℃，攪拌反應(yīng)，最后升溫室溫?cái)嚢瑁敝罤PLC檢測單氧CBZ纈更昔洛韋消失；

②、向步驟①的最終反應(yīng)液中加入活性炭，攪拌反應(yīng)至完全脫色，而后抽濾，濾液降溫至0～5℃，緩慢加入10％碳酸氫鈉溶液，調(diào)節(jié)濾液pH值為5～6，真空濃縮至呈油狀，停止?jié)饪s；

③、向步驟②制得的油狀物中加入甲醇，升溫至35～40℃，攪拌使鹽析出，冷卻抽濾除去白色鹽，濾液真空濃縮至油狀物，而后加入甲醇和鹽酸，再次真空濃縮至油狀物，上述過程重復(fù)2～5次；

④、向步驟③最終得到濃縮的油狀物中加入甲醇攪拌溶解，滴加異丙醇，而后抽濾，制得纈更昔洛韋鹽酸鹽粗品。