[發(fā)明專利]茜草環(huán)肽化合物在制藥中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011064491.8
• 申請(qǐng)日: 2020-09-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112168951A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-01-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 謝運(yùn)昌;蔡愛(ài)華;霍華珍;李典鵬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣西壯族自治區(qū)中國(guó)科學(xué)院廣西植物研究所
• 主分類號(hào): A61K38/12
• 分類號(hào): A61K38/12;A61P31/14;A61P31/18;A61P31/20;C07K9/00;C07K1/20;C07K1/16
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

本發(fā)明公開(kāi)了5個(gè)茜草環(huán)肽化合物在制藥中的應(yīng)用，具體是它們?cè)谥苽渲委煿跔畈《舅幬锖?或治療艾滋病病毒藥物和/或治療乙型肝炎病毒藥物中的應(yīng)用。申請(qǐng)人經(jīng)過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，上述這5個(gè)化合物與冠狀病毒靶點(diǎn)(S蛋白、3CL蛋白、DC?SIGN受體蛋白、ACE2受體蛋白)、艾滋病毒靶點(diǎn)(HIV?1蛋白)以及乙肝病毒靶點(diǎn)(Bcl?2、Bcl?xL)均有較強(qiáng)的結(jié)合能力，對(duì)新型冠狀病毒、艾滋病病毒和乙型肝炎病毒具有潛在藥用價(jià)值，有望用于抗冠狀病毒藥物和/或抗艾滋病病毒和/或抗乙型肝炎病毒藥物的制備。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及環(huán)狀肽，具體涉及茜草環(huán)肽化合物在制藥中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

當(dāng)前，新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠狀病毒感染疾病 (COVID-19)疫情已被世界衛(wèi)生組織列為國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。

2002～2003年間，冠狀病毒SARS-CoV引起重癥急性呼吸綜合征(SARS)， 其暴發(fā)流行曾造成全球恐慌，當(dāng)時(shí)報(bào)告的臨床診斷病例超過(guò)80000例，平均 病死率約11％。SARS-CoV-2是與SARS-CoV同類的一種烈性病毒，病毒來(lái) 源至今不明。與SARS-CoV不同，SARS-CoV-2病毒感染除了呼吸系統(tǒng)嚴(yán)重 受損和腸道炎癥外，臨床患者還表現(xiàn)有肝損傷、神經(jīng)損傷、心肌損傷、腎損 傷等多臟器損傷。新型冠狀病毒肺炎重癥患者多遭遇細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征 (CSS)。

新型冠狀病毒疾病爆發(fā)以來(lái)，科學(xué)工作者們從結(jié)構(gòu)生物學(xué)、免疫學(xué)、藥 物學(xué)多角度對(duì)新型冠狀病毒進(jìn)行研究，目前尚無(wú)特效單體化合物藥物。尋找 作用明確、作用機(jī)制清楚的單體化合物是防治新冠狀病毒的迫切需求。

通過(guò)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)的相互作用，通過(guò)計(jì)算機(jī)分子對(duì)接仿真的方法，從民 間食用植物和中草藥尋找抗新冠狀病毒活性化合物是目前抗疫戰(zhàn)的一個(gè)重要 主戰(zhàn)場(chǎng)。新型冠狀病毒基因編碼多個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白，其中S蛋白可特異性地與宿 主受體結(jié)合，是病毒入侵宿主易感細(xì)胞的關(guān)鍵蛋白。已有的研究表明，S蛋 白、3CL蛋白、CD-SIGN受體、ACE2受體是潛在抗冠狀病毒作用靶點(diǎn)。不 同研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)上述不同靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)了一些潛在的中草藥活性化學(xué)成分。

人類免疫缺陷病毒(HIV)，即艾滋病病毒，是造成人類免疫系統(tǒng)缺陷的一 種病毒。1983年，HIV被首次發(fā)現(xiàn)。它是一種感染人類免疫系統(tǒng)細(xì)胞的慢病 毒(lentivirus)，屬逆轉(zhuǎn)錄病毒的一種。HIV通過(guò)破壞人體的T淋巴細(xì)胞，進(jìn)而 阻斷細(xì)胞免疫和體液免疫過(guò)程，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)癱瘓，從而致使各種疾病在人 體內(nèi)蔓延，最終導(dǎo)致艾滋病。HIV可攻擊人體免疫系統(tǒng)，使人體喪失免疫功 能。因此，HIV感染者因機(jī)體抵抗力極度下降，會(huì)出現(xiàn)多種感染，如帶狀皰 疹、肺結(jié)核、肺炎、腦炎等多種病原體引起的嚴(yán)重感染，后期常常發(fā)生惡性 腫瘤，并發(fā)生長(zhǎng)期消耗，以至全身衰竭而死亡。

艾滋病自1981年被發(fā)現(xiàn)至今30余年，肆虐全球，已經(jīng)奪去超過(guò)3400萬(wàn) 人的生命，發(fā)展成為全球范圍的嚴(yán)重公共衛(wèi)生和社會(huì)問(wèn)題。據(jù)估計(jì)，2017年， 全世界有3690萬(wàn)人感染上HIV。近兩年，每年約有200萬(wàn)新發(fā)HIV/AIDS患 者，其中包含15萬(wàn)未成年人。據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委數(shù)據(jù)顯示，截至2018年9月， 我國(guó)報(bào)告存活感染者85.0萬(wàn)，死亡26.2萬(wàn)例，估計(jì)新發(fā)感染者每年8萬(wàn)例左 右。HIV感染者需要每天甚至終身服用抗病毒藥物。雖然服用抗病毒藥物已被證明能有效抑制艾滋病發(fā)作，但這類藥物價(jià)格昂貴且副作用嚴(yán)重。人們急 需找到治療HIV感染的新化合物。

HIV蛋白水解酶就像化學(xué)剪刀一樣。它將艾滋病病毒的原料切割成構(gòu)建 新病毒所需的特定部分。只有此酶激活后，病毒才會(huì)有感染性。英地那韋 Indinavir即是一種HIV蛋白水解酶抑制劑。HIV-蛋白是篩選抗HIV病毒藥物 的一個(gè)靶標(biāo)。