[發明專利]高車前素在制備治療和/或預防心血管疾病的藥物中的應用

在審

• 申請號: 202011064363.3
• 申請日: 2020-09-30
• 公開（公告）號: CN112156091A
• 公開（公告）日: 2021-01-01
• 發明（設計）人: 劉晨;董吁鋼;王琰;薛睿聰;董玢;趙靜靜;范文冬;呂愛蘭
• 申請（專利權）人: 中山大學附屬第一醫院;香港中文大學
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P9/04
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 段卉

本發明公開了高車前素在制備治療和/或預防心血管疾病的藥物中的應用。本發明所述的高車前素，解決了傳統上沒有針對心力衰竭進行有效預防和治療以及臨床藥物治療存在不良反應的問題，為防治心力衰竭這一嚴重心血管疾病提出了新的思路和具體應用。本發明為高車前素防治心肌肥厚和心力衰竭，從分子學的角度提供了新的作用機制，進而為中國傳統中草藥艾蒿等的生物活性成分的開發利用提供了新的依據，這也對中草藥在心力衰竭領域的有效合理利用有著重要的意義。并為臨床上心肌肥厚和心力衰竭藥物治療的靶點開發提供新的策略。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，更具體地，涉及高車前素在制備治療和/或預防心血管疾病的藥物中的應用。

背景技術

心力衰竭是心血管疾病(如高血壓、冠心病、各種心肌病、心臟瓣膜病等)發展到終末階段的共同表現。心室重構包括心肌肥厚和心肌纖維化，是心力衰竭進展的核心環節。心血管疾病早期，心肌缺血、心臟前/后負荷增加、心肌病變等病理性因素作用于心臟，首先引起心肌代償性肥厚以保證心臟泵血功能，維持心功能的穩定，主要表現為心肌細胞體積增大、心臟重量增加、室壁增厚，心肌肥厚相關的信號轉導通路被激活，蛋白質合成增加，胚胎基因心房利鈉肽(Atrial Natriuretic Peptide，ANP)與B型利鈉肽(B-type NatriureticPeptide，BNP)表達顯著增多。然而隨著病情進展，持續的心肌肥厚會促進心肌纖維化的進展，引起心肌細胞凋亡壞死，心室壁相應變薄，心腔擴大，心肌順應性減退，心輸出量下降，最終引起心力衰竭。因此，心肌肥厚和心肌纖維化作為心力衰竭發生發展的核心環節，抑制心肌肥厚和心肌纖維化的進展對防治心力衰竭具有重要意義。

心臟作為機體高能量需求的器官，需要足夠的能量供應以確保其收縮和舒張功能。心臟中的三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate，ATP)95％以上來自線粒體氧化磷酸化(Oxidative phosphorylation，OXPHOS)。ATP經由線粒體氧化磷酸化產生，其受到能量底物、興奮-收縮偶聯和氧化還原平衡等多個方面調控。心肌肥厚時心臟前后負荷增大，心臟能量需求增加。同時，線粒體氧化磷酸化水平降低，ATP合成減少；并且，線粒體電子傳遞鏈釋放活性氧增多，抗氧化系統受抑制，氧化應激增強。由于能量需求的增加及產量減少，以及氧化應激損傷的出現，最終加劇心肌肥厚向心衰的發展。既往研究中，利用31P磁共振波譜(31P MRS)發現，心衰患者心臟中磷酸肌酸：三磷酸腺苷(PCr：ATP)比率明顯降低，表明心衰患者中心肌細胞能量供給不足，其常提示左心室(LV)功能障礙和預后不良。

線粒體作為心肌細胞最主要的產能細胞器，線粒體功能的穩定對抑制心肌肥厚的進一步發展具有重要意義。在主動脈縮窄術誘導的小鼠心肌肥厚模型中，線粒體呼吸功能顯著抑制。通過基因及蛋白組學分析發現，線粒體電子傳遞鏈相關復合體Ⅰ(NADH脫氫酶復合體)、復合體Ⅱ(琥珀酸脫氫酶復合體)，復合體Ⅲ(細胞色素還原酶復合體)、復合體Ⅳ(細胞色素氧化酶復合體)的蛋白及mRNA表達水平顯著降低，從而抑制線粒體電子傳遞鏈活性，導致線粒體ATP合成減少，心臟功能下降。多項研究證實，改善線粒體功能障礙能夠抑制心肌肥厚以及抑制其向心力衰竭發展。阿米普肽(elamipretide，SS-31)作為線粒體靶向抗氧化肽，多種動物模型中均證實，其通過與心磷脂結合穩定細胞色素C的電子傳遞功能，提高線粒體氧化磷酸化效率并抑制線粒體ROS產生，從而抑制心肌肥厚發展。輔酶Q(coenzymeQ)作為一種脂溶性電子載體，能夠改善線粒體電子傳遞和ATP合成，臨床研究明確證實其作為慢性心衰的輔助用藥可降低心衰發病率和死亡率。然而，盡管已知線粒體功能的穩定對心肌肥厚和心力衰竭的發展具有抑制作用，但目前的心肌肥厚和心力衰竭治療方法仍主要限于抑制神經內分泌的激活，通過降低心室負荷來減少心肌耗氧量以及降低心率，對直接針對性改善心肌中線粒體功能的藥物的發掘十分有限。因此，探尋新的對心肌中線粒體功能具有保護作用的藥物和靶點并深入研究其作用機制對心肌肥厚和心力衰竭的防治具有重要意義。