[發(fā)明專利]甾體化合物的制備方法和應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011060356.6
• 申請日: 2020-09-30
• 公開（公告）號: CN114315943A
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳偉;袁藝
• 申請（專利權(quán)）人: 天津藥業(yè)研究院股份有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00;C12P39/00;C12P33/02;C12R1/365;C12R1/545
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本發(fā)明提供了一種甾體化合物的制備方法和應用，涉及化學合成技術(shù)領(lǐng)域。甾體化合物的合成方法，包括如下步驟：(a)將化合物I、酸性催化劑和溴化劑加入第一溶劑中，在0?10℃進行9,11?溴羥反應，得到化合物II；(b)將化合物II、脫溴劑和羰基保護劑加入第二溶劑中，在70?80℃進行重排反應，得到化合物III；(c)將化合物III加入接種有簡單諾卡氏菌和灰色鏈霉菌接的發(fā)酵培養(yǎng)基中，在25?35℃進行生物轉(zhuǎn)化，得到化合物IV。本發(fā)明提供一種新型無金屬、操作簡便、收率較高的制備路線。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種甾體化合物的制備方法和應用。

背景技術(shù)

甾體激素類藥物(steroid hormone drugs)，是指分子結(jié)構(gòu)中含有甾體結(jié)構(gòu)的激素類藥物，臨床應用較廣，主要包括腎上腺皮質(zhì)激素和性激素兩大類。其中腎上腺皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過敏、抑制免疫、增強應激反應、抗內(nèi)毒素和抗休克等多種藥理作用，臨床上可用于治療許多病癥，是臨床上不可缺少的一類重要藥物。

具有11-羰基-1,4-二烯-3,20-二酮結(jié)構(gòu)的甾體化合物是一個重要的中間體，可用來制備潑尼松、甲基潑尼松、醋酸潑尼松、醋酸甲潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、醋酸甲基潑尼松龍等。目前報道的制備該類化合物的方法一般是先將底物的9,11位溴羥化反應、9位脫溴、11位羥基氧化、C1,2位脫氫氧化得到。相關(guān)報道如下：

專利CN 110698528 A公開了一種甲基潑尼松龍中間體脫溴物的制備方法，底物依次經(jīng)脫氯反應、上溴反應、脫溴反應、氧化反應，制得甲基潑尼松龍中間體脫溴物。

專利CN 104561217 A公開了一種6α-甲基潑尼松龍的合成方法，底物依次經(jīng)過醚化、次甲基化、氫化、節(jié)桿菌發(fā)酵脫氫、上溴反應及脫溴反應，制得6α-甲基潑尼松龍。

專利CN111253457A公開了制備16α-羥基潑尼松龍的方法，以21-羥基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯為底物，依次經(jīng)氧化反應、溴羥反應、脫溴反應、醇解反應，制備得到16α-羥基潑尼松龍。

CN101760495A公開了6α-甲基潑尼松龍中間體的生物脫氫制備方法，采用了簡單節(jié)桿菌進行C1,2位生物脫氫。

綜上可知，現(xiàn)有技術(shù)中甾體化合物的9位脫溴反應、11位羥基氧化這兩步反應常用的方法大都使用了重金屬，例如：9位脫溴反應中使用三氯化鉻等，11位羥基氧化中使用三氧化鉻等，此方法兩步反應、較為繁瑣，且使用大量重金屬，逐漸不符合現(xiàn)有的環(huán)保條件要求。現(xiàn)有技術(shù)中大多采用簡單節(jié)桿菌進行C1,2位生物脫氫，但轉(zhuǎn)化率較低，例如：CN101760495A的各實施例中轉(zhuǎn)化率僅有70-80％。

有鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的主要目的在于提供一種甾體化合物的制備方法及應用，以期至少部分地解決上述技術(shù)問題中的至少之一。

作為本發(fā)明的第一個方面，本發(fā)明提供一種甾體化合物的制備方法，包括以下步驟：化合物II在脫溴劑和羰基保護劑作用下進行重排反應，得到化合物III，反應式如下：

其中，式II化合物和式III化合物結(jié)構(gòu)式中所示的R₁、R₂和R₃彼此獨立地選擇，且：

R₁＝H、甲基或鹵素，鹵素＝F、Cl、Br或I；

R₂＝H、OH、OCOR₅或鹵素，R₅為三個碳以內(nèi)的烷基，鹵素＝F、Cl、Br或I；

R₃＝H、OH或甲基；

虛線為單鍵或雙鍵。