[發明專利]核苷酸氨基磷酸酯化合物、其藥物組合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202011057106.7
• 申請日: 2020-09-29
• 公開（公告）號: CN112194680A
• 公開（公告）日: 2021-01-08
• 發明（設計）人: 劉洪海
• 申請（專利權）人: 佛山科學技術學院
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61K31/685;A61K45/06;A61P31/14
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 劉俊文

1.一種核苷酸氨基磷酸酯化合物或其藥學上可接受的鹽,其特征在于，所述核苷酸氨基磷酸酯化合物的結構式為(Ia)：

其中：

R_a為甲基或氰基；

R_b為羥基或氟；

R_c選自碳原子數量為1-12的烷基中的任意一種。

2.如權利要求1所述核苷酸氨基磷酸酯化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，與磷原子相連的氨基酸酯是S構型，結構式為(Ib)：

其中：

R_a為甲基或氰基；

R_b為羥基或氟；

R_c選自碳原子數量為1-12的烷基中的任意一種。

3.如權利要求2所述核苷酸氨基磷酸酯化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，磷原子為手性磷原子，優選S_(P)構型或R_(P)構型中的一種或兩種，結構式為選自如下(Ic1)或(Ic2)中的一種或兩種：

其中：

R_a為甲基或氰基；

R_b為羥基或氟；

R_c選自碳原子數量為1-12的烷基中的任意一種。

4.如權利要求3所述核苷酸氨基磷酸酯化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述R_c選自異丙基、乙基、異丁基、新戊基、正丁基、環己基、叔丁基或2-乙基丁基中的任意一種，所述核苷酸氨基磷酸酯化合物的結構式選自如下結構式之一：

5.藥物組合物，其特征在于，包含權利要求1-4中任一項所述核苷酸氨基磷酸酯化合物或其在藥學上可接受的鹽，以及輔料，所述輔料為藥學上可接受的載體或賦形劑。

6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，還包括利巴韋林、帕利珠單抗、莫維珠單抗、RSV-IGIV、MEDI-557、A-60444、MDT-637或BMS-433771中的至少一種。

7.一種核苷酸氨基磷酸酯化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：堿性條件下，烷氧基羰氧基烷基醇與磷酰化試劑三氯氧磷反應后，加入氨基酸酯鹽酸鹽和五氟苯酚，經反應得到化合物FP23，在-20℃至-80℃溫度下，化合物FP23與核苷R反應，得到化合物(Ia)。

8.權利要求1-4中任一項所述核苷酸氨基磷酸酯化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療人類冠狀病毒科病毒感染的藥物中的應用。

9.根據權利要求8所述的應用，其特征在于，所述人類冠狀病毒科病毒感染包括人類SARS病毒感染、人類MERS病毒感染或人類2019-nCoV病毒感染。

10.權利要求5-6任一項所述的藥物組合物在制備抗人類冠狀病毒科病毒感染的藥物中的應用，其特征在于，所述冠狀病毒科病毒包括SARS病毒、MERS病毒或2019-nCoV病毒。