[發(fā)明專利]一種連續(xù)流制備青霉素亞砜酯的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011056618.1
• 申請日: 2020-09-30
• 公開（公告）號: CN114315862B
• 公開（公告）日: 2023-08-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周龍;柴寶山;邢久歌;王云華;韓濤;曹賀;焦佳媛;王志強(qiáng);鄢冬茂;王珂
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽化工研究院有限公司
• 主分類號: C07D499/08
• 分類號: C07D499/08;C07D499/18;C07D499/46
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標(biāo)代理有限公司 21002
• 代理人: 李穎

本發(fā)明屬于化學(xué)化工技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種連續(xù)流制備青霉素亞砜酯的方法，雙氧水與催化劑溶液混合配制成氧化劑，氧化劑與青霉素G鉀酯化物進(jìn)行連續(xù)流氧化反應(yīng)，氧化反應(yīng)液用亞硫酸氫鈉水溶液進(jìn)行連續(xù)流淬滅反應(yīng)后經(jīng)過后處理得到青霉素亞砜酯(GESO)。所述催化劑為雜多酸類催化劑和相轉(zhuǎn)移催化劑，本發(fā)明方法，操作簡單，提高了該反應(yīng)單元安全性，具有可持續(xù)性，較傳統(tǒng)間歇反應(yīng)方式單位面積產(chǎn)能高，環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)，使用本發(fā)明的制備方法轉(zhuǎn)化率達(dá)到100％，選擇性達(dá)到99％，分離收率達(dá)到96％，含量大于99.5％，單一雜質(zhì)含量指標(biāo)均達(dá)到原研工藝標(biāo)準(zhǔn)。

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于化學(xué)化工技術(shù)領(lǐng)域。具體為一種連續(xù)流制備青霉素亞砜酯的方法。

技術(shù)背景：

頭孢菌素類抗生素是廣泛使用的一種抗生素。青霉素亞砜酯(GESO)作為合成頭孢菌素類抗生素藥物的重要中間體，具有廣泛的應(yīng)用價值和廣闊的市場前景。1963年，美國禮來公司利用青霉素合成頭孢菌素類藥物，以青霉素G鉀為起始原料經(jīng)過酯化和過氧乙酸氧化合成青霉素亞砜酯。上世紀(jì)八十年代，日本的鹽野義公司設(shè)計出例外一條合成頭孢菌素的路線，其合成青霉素亞砜酯與禮來公司路線相同。2011年，KUMAR?Rajiv等人發(fā)明了以雙氧水為氧化劑，鎢酸鈉為催化劑合成青霉素亞砜酯的方法。

雙氧水作為一種經(jīng)典氧化劑，廣泛應(yīng)用于硫醚氧化成亞砜和砜，醇氧化成醛酮以及烯烴環(huán)氧化和雙羥化等氧化反應(yīng)。雙氧水氧化硫醚成亞砜的反應(yīng)存在選擇性不高的問題，為了提高選擇性，除了需要控制雙氧水加入量更重要的是選擇合適的催化劑。近年來，雜多酸類催化劑被廣泛應(yīng)用于雙氧水氧化硫醚反應(yīng)并且有著較為理想的選擇性和轉(zhuǎn)化率。其金屬雜原子(如鎢；釩；鉬；鈦等金屬)作為過酸形成劑參與催化(Materials?ScienceEngineering?C,110(2020)110577)。

本發(fā)明以雙氧水為氧化劑利用連續(xù)流方法制備青霉素亞砜酯(GESO)，該方案目前無文獻(xiàn)報道，并且經(jīng)過對催化劑以及相轉(zhuǎn)移催化劑的使用條件的優(yōu)化極大提高了該反應(yīng)的選擇性，使過渡氧化產(chǎn)物砜量小于1％，以高轉(zhuǎn)化率，高選擇性，高純度，溫和條件下制備青霉素亞砜酯(GESO)。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明提供了一種連續(xù)流制備青霉素亞砜酯的方法，操作簡單，具有可持續(xù)性，原料轉(zhuǎn)化率達(dá)到100％，產(chǎn)物選擇性達(dá)到99％，分離收率達(dá)到96％，含量大于99.5％。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明技術(shù)方案如下：

一種連續(xù)流制備青霉素亞砜酯的方法，將氧化劑與青霉素G鉀酯化物連續(xù)流氧化反應(yīng)，反應(yīng)后氧化反應(yīng)液經(jīng)亞硫酸氫鈉水溶液連續(xù)流淬滅反應(yīng)，而后經(jīng)過后處理得到青霉素亞砜酯；其中，氧化劑為雙氧水與催化劑溶液的混合液；

所述催化劑為Keggin型雜多酸催化劑和相轉(zhuǎn)移催化劑。

所述催化劑溶液由Keggin型雜多酸催化劑、相轉(zhuǎn)移催化劑和水組成，其中，Keggin型雜多酸催化劑質(zhì)量占催化劑水溶液質(zhì)量的0.1-10％，相轉(zhuǎn)移催化劑質(zhì)量占催化劑水溶液質(zhì)量的0.5-10％；

所述雙氧水與催化劑溶液的質(zhì)量比為2-15：1。

所述催化劑Keggin型雜多酸H_nAM₁₂O₄₀·xH₂O催化劑為磷鉬酸H₃[PMo₁₂O₄₀]、磷鎢酸H₃[PW₁₂O₄₀]、硅鎢酸H₄[SiW₁₂O₄₀]或硅鉬酸H₄[SiMo₁₂O₄₀]。